201524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polihidrobenz/c,d/indol-szulfonamidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201524 B 2 szer extraháljuk az oldatot diklór-metánnal, nátriumszulfáton szárítjuk és lepároljuk. A maradékot 20 g Kiesel-gél 60 szilikagél kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/etanol keverékét alkalmazzuk. A komponensek arányát lépésenként változtatjuk 20:1- ről 10:l-re, majd l:l-re. így olyan frakciót kapunk, amely lepárlás után 2,41 g szilárd maradékként megjelenő tiszta terméket eredményez. Kitermelés: az elméleti 68,7 %-a. Olvadáspont: 126 °C. Rf-értéke: 0,15 (toluol/etanol 1:1 arányú keverékében). B) 1 -Benz0Íl-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (VII) képletet.) 13,1 g l-benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, d]indolt 6,06 g trietil-aminnal együtt 700 ml dikór-metánban oldunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 10 g 4-fluor- benzolszulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután kétszer 2n kénsavval, egyszer vízzel, kétszer 2n nátrium- hidroxiddal és egyszer vízzel mossuk. A nátrium-szulfáton történő szárítás és lepárlás után kapott maradékot etil-acetát/éter keverékéből kristályosítjuk ki és 15,3 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 75,1 %-a. Olvadáspont: 172 °C. Rf-értéke: 0,39 (toluol/etanol 6:1 arányú keveréke). C) 4-(4-Fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5- -hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (VIII) képletet.) 15 g l-benzoil-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)- 1,2,2a,3,4,5- hexahidrobenz[c, d]indolt 350 ml 10 %-os kálium-hidroxid és 370 ml izopropanol keverékében 24 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vákuumban felére sűrítjük, 1 liter vizet adunk hozzá és négyszer extraháljuk etil- acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk. 9,2 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 80,7 %-a. Olvadáspont: 168 °C. Rf 0,27 (eluálószer toluol/etilacetát 8:2 arányú keveréke). D) l-(2-Ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfommido)■1,2,2a,3,4,5- hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (IX) képletet.) 7,9 g 4-(4-fluor-fenil)-szulfonamido-l,2,2a,3,4,5- hexahidrobenz[c, djindolt 80 ml frissen desztillált akril- nitrilben oldunk és hozzáadunk 0,7 g réz (ü)-acetátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban besűrítjük. A maradékot 20 g Kiesel- gél 60 szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/etilacetát keverékét használjuk. Az eluálószerek arányát 10:1-től 6:1-ig változtatjuk. így olyan frakciót kapunk, amelyből lepárlás után 7 g olajos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 76,4 %-a. Rf-értéke: 0,5 (eluálószer toluol/etanol 6:1 arányú keveréke). 2. példa l-(2-Karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2aJ3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (X) képletet.) 3.5 g l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)- l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindolt 70 ml izopropanol és 100 ml 10 %-os kálium-hidroxid keverékében 4 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázist 6n sósavval savanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így 2,2 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 60 %-a. Olvadáspont 137 'C. Rf-értéke: 0,57 (toluol/etanol 3:1 arányú keverékével). 3. példa l-(2-Ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c, djindol (Lásd a (XI) képletet.) 3.5 g l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)- l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, djindolt 3 g kloranillal 24 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet háromszor mossuk In nátrium-hidroxiddal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és lepároljuk az oldószert. A maradékot 30 g Kiesel-gél 60 szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/etil-acetát 10:1 arányú keverékét használjuk. így olyan frakciót kapunk, amely lepárlás után 1,43 g olajos terméket ad. Kitermelés: az elméleti 40 %-a. Rf-értéke: 0,44 (toluol/aceton 3:1 arányú keverékével). 4. példa l-(2-Karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenzJc, djindol (Lásd a (XII) képletet.) 1,4 g l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,3,4,5- tetrahidrobenz[c, djindolt 30 ml izopropanol és 40 ml 10 %-os kálium-hidroxid keverékében 4 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázist 6n sósavval savanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etil- acetáttal. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot a nátriumsó előállításához 20 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 3,1 ml In nátrium-hidroxidot és vákuumban szárazra pároljuk. így 1,3 g szilárd nátriumsót kapunk. Kitermelés: az elméleti 84 %-a. Rf-értéke: 0,27 (eluálószer toluol/etanol 6:1 arányú keveréke). 5. példa A trombocita aggregációgátló hatás meghatározásáshoz mindkét nembeli egészséges vizsgálati sze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
