201523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinoil-kloridok előállítására
1 HU 201523 B 2 Reakcióidő Mivel a retinoil-klorid és annak oldata igen hajlamos a polimerizációra, célszerű a reakcióidőt a lehető legrövidebb értékre beállítani. A találmány szerinti eljárásnál értéke általában max. 2 óra, előnyösen 30 perc és 1,5 óra, még előnyösebben 45 perc és 1 óra közötti érték. Szobahőmérsékleten a két órán túli reakcióidő kedvezőtlen a bekövetkező polimerizáció és bomlás miatt. Hőmérséklet A retinoil-klorid, valamint a kiindulási retinsav bomlását és polimerizációját elkerülendő a reakcióhőmérséklet értéke célszerűen 50 °C alatti, előnyösen 0 'C és 40 ”C közötti, előnyösen 20-25 “C közötti érték. Oxigén kizárása Mivel a retinoil-klorid oxigén hatására könnyen bomlik, illetve polimerizálódik, célszerű az eljrását oxigén jelenléte nélkül, inert gáz atmoszférában, így például nitrogén vagy argon atmoszférában végbevinni, így nagy hozamot és nagy tisztaságot biztosíthatunk. Fénybehatás csökkentése Mivel a retinoil-klorid oldata napfény vagy normál szobavilágítás hatására is érzékeny, ezek hatását a reakciónál előnyösen ki kell küszöbölni. Legegyszerűbb mód, ha a folyamatot sötétben végezzük. Mindazonáltal, mivel bizonyos műveleteknél, például a feldolgozásnál azért fény szükséges, célszerű a megvilágítás idejét a lehető legrövidebbre csökkentéi vagy vörös vagy sárga fényt alkalmazni. Klórozószer Az eljárásnál alkalmazott klórozószer a dimetil-klór-formamidinium-klorid, amelyet az 1. vagy 3. példa szerint állítunk elő a Bosshard eljárás szerint. A dimetil-klór-formamidinium-klorid előnye más klórozószerekkel szemben, hogy rövidebb reakcióidőt, alacsonyabb hőmérsékletet, kisebb melléktermék képződést tesz lehetővé, továbbá felhasználható ipari méretű elállítási folyamatokban is. A dimetil-klór-formamidinium-kloridot általában a retinsavval közel ekvivalens mennyiségben, azaz 0,99-1,10 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól retinsavra számolva. Az 1,1 mól mennyiséget meghaladó mennyiség károsan befolyásolja a kitermelést és a tisztaságot, melléktermék képződéshez vezet, különösen nagyipari méretekben. A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy a megfelelő (II) általános képletű retinsavat elkeverjük az oldószerrel és a fenti reakciókörülmények mellett reagáltatjuk a (III) képletű dimetil-klór-formamidínium-kloriddal. A kapott termék a kívánt savklorid oldata, amelyet közvetlenül alkalmazunk a (IV) általános képletű retinoidok előállítására. Az oldatot fény, hő, oxigén behatástól védeni kell. A retinoil-klorid oldat YH általános képletű vegyülettel való reagáltatását a (IV) képletű vegyület előállítására a fentiekben hivatkozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint végezzük. /. példa Dimetil-klór-formamidinium-klorid előállítása A cím szerinti vegyületet H. H. Bosshard és munkatársai eljárása szerint állítjuk elő [Helv. Chim. Acta, 42, (1958), 1653]: DMF-et 4A-ös szitán tároljuk és felhasználás előtt 1 órán át CaSC>4-on átvezetett argont buborékoltatunk át rajta. A további műveleteket is argon atmoszférában végezzük. 224 g (3,06 mól) vízmentes DMF-ot 6,6 liter dietil-éterben 12 literes gömlombikban 390 g (3,07 mól) oxalil-kloriddal reagáltatunk, amikor is rögtön színtelen csapadék képződik az endoterm reakció során. 1 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyag a cím szerinti termék. A rendszernek a vákuumról való eltávolítását argon atmoszférában végezzük. 2. példa Teljes-transz-retinoil-klorid előállítása [(V) képletű vegyület] 860 g (2,86 mól, teljes-transz-izomer retinsavat 3,5 liter vízmentes DMF-ban szuszpendálunk és a kapott szuszpenziót az 1. példa szerint előállított nyers, fehér, szilárd dimetil-idór-formamidinium-kloridban adagoljuk. Az adagolásnál vigyázni kell, mivel a retinsav teratogén. A kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten 45 percen át csökkentett világítás mellett (mennyezet világítás nélkül) keverjük, a kapott tiszta, mélyvörös színű retinoil-klorid oldatot jéggel lehűtjük és közvetlenül retinsav származékok előállításához alkalmazzuk. 3. példa Dimetil-klór-formamidinium-klorid előállítása (6 mól) 448 g (6,28 mól) dimetil-formamidot 12 liter vízmentes dietil-éterben oldunk, majd keverés közben hozzáadunk 780 g (6,28 mól) oxálsav-kloridot kis részletekben. Az erőteljes reakció szobahőmérsékleten beindul, így a reakciókeveréket a CO és CO2 fejlődés miatt hűteni kell. Az adagolás sebességét a gázfejlődés szabja meg, általában fél órán át végezzük. A szilárd csapadék képződése az adagolás kezdetével megindul és annak ideje alatt folyamatosan tart. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még egy órán át végezzük. Előfordulhat, hogy a lépésnél még további éter adagolása szükséges. Az oldószer elpárologtatását 10 mm-es csökkentett nyomáson végezzük, majd a vákuumot argon adagolásával megszüntetjük. A kitermelés kvantitatív. 4. példa Teljes-transz-retinoil-klorid előállítása 1720 g (5,72 mól) teljes-transz retinsavat 7 liter dimetil-formamidban szuszpendálunk és 804 g (6,28 mól) dimetil-klór-formamidinium-kloridhoz adagoljuk argon atmoszférában, keverés közben, majd a kapott reakciókeveréket 3/4—1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A savklorid képződése ennél a módszernél nem erőteljes és a reakció is csak kissé exoterm. Ha a hőmérséklet 20 °C alá esik, a reakciósebesség lelassul. A reakció végbemenetelét vékonyréteg kromatográfiásan (tlc) követjük. A reakció teljes végbemenetelét az jelzi, hogy a keveréket etanolba vagy metanolba öntve, tlc-vel retinsav jelenléte nem mutatható ki csak (etil- vagy metil-észter). A retinoil-klorid tiszta, mélyvörös színű oldatot képez. Ha ezt az oldatot szobahőmérsékleten több mint egy órán át tartjuk, a bomlás jeleként el kezd sötétedni, majd 2-3 óra elteltével fekete polimertermék képződik. A metil-észter Rf értéke 15,4, op.-ja 50-52 “C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
