201523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinoil-kloridok előállítására
1 HU 201523 B 2 5. példa Teljes-transz-(4-hidroxi-fenil)-retinamid előállítása 0,2 mól tiszta-retinoil-kloridot 350 ml légtelenített, vízmentes DMF-dal készült oldatát (4. példa szerinti) csepegtetve, hűtés közben 55,8 ml (0,4 mól) trietil-amin és 87,3 g (0,8 mól) p-amino-fenol 200 ml vízmentes, légtelenített DMF-dal készült oldatához adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 10-15 °C alatti értéken tartjuk és a keverést addig folytatjuk, amíg tlc analízissel savklorid jelenléte nem mutatható ki (kb. 2 óra). Ekkor a reakciókeverékhez vizet adagolunk, amikor sötétsárga kristályok formájában 4-HPR kristályosodik ki. Ezeket a kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, etanol/víz elegyből, majd toluol/aceton elegyből átkristályosítjuk, amikor is 42 g cím szerinti terméket nyerünk [hplc (nagynyomású rétegkromatográfiás) tisztasága >99%] (53%), op: 178-180 °C. 6. példa Teljes-transz-4-(metoxi-fenil)-retinamid előállítása a) 500 ml-es háromnyakú, keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és gázátbuborékoltatóval felszerel gömblombikba bemérünk 5,5 ml (5,24 g 0,072 mól) vízmentes DMF-ot és 130 ml dietil-étert, majd hozzáadunk 6,3 ml (9,14 g, 0,72 mól) oxalil-kloridot csepegtetve, keverés közben kb. 20-25 perc alatt. Erőteljes gázfejlődés megindulása után kb. 50 percen belül az adagolás befejeződését követően fehér csapadék képződik, amelyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott fehér, szilárd anyagot (dimetil-klórformamidinium-klorid) argon atmoszférába helyezzük. A fentiek szerint nyert anyaghoz 21,03 g (0,07 mól) teljes-transz retinsavat adagolunk 90 ml DMF-ban. A kapott keverék először zavaros narancssárga színű lesz, majd kitisztul és sötétvörös színűvé alakul. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten még 35 percig keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 95 ml DMF-ban oldott 25,8 g (0,21 mól) 4-metoxi-anilint 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten kb. 20 percen át, majd a kapott sötétvörös oldatot jéghűtés mellett még 1-1/2 órán át állni hagyjuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá, amikor is azonnal csapadékkiválás indul meg. Ezt a keveréket ezután szűrjük, a csapadékot 200 ml hideg vízzel mossuk, 900 ml etanolban oldjuk és a kapott sötétvörös oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Csapadékkiválás kb. 1 óra múlva észlelhető. A keveréket ezután szűrjük, a sárga szilárd anyagot kismennyiségű hideg etanollal, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 16,44 g sárga kristályos anyagot nyerünk (op. 175-177 °C). A szűrletből további 6,35 g sárga kristályos poranyag nyerhető, op. 157-161 °C. b) A fentiekhez hasonlóan eljárva 22,5 g (0,075 mól) retinsavból és 27 g (0,22 mól) átkristályosított p-metoxi-anilinből kiindulva kvantitatív kitermeléssel 30,4 g terméket nyerünk, op.: 178-179 °C. 7. példa l3-cis:-4-(hidroxi-fcnil)-retinaniid előállítása 0,1 mól (146 mg) oxalil-kloridot 0 °C-on elkeverünk 6 ml vízmentes, gáztalanított DMF-dal, amikor is fehér csapadék képződik. Ezt a csapadékot kb. 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 4 ml vízmentes, gáztalanított DMF-ben oldott 300 mg 13-cisz-retinsavat és 20 perc elteltével a reakcióterméket metanolba öntve tlc-vel kimutatható, hogy a reakció közel kvantitatíve végbement. A kapott savklorid oldatot 2 ml DMF-ben oldott 327 mg szublimált 4-amino-fenolhoz adagoljuk, 0 °C-on, fénytől védve 2,5 órán át keverjük, majd 6,7 ml vizet adunk hozzá és addig keverjük, amíg a kristályképződés megindul. A kapott kristályokat ezután szűrjük, átkristályosítjuk (etanol/víz), amikor is 186 mg (48%) cím szerinti terméket nyerünk. 8. példa Teljes-transz-4-(etoxi-fenil)-retinamid előállítása 5 ml oxalil-klorid és 125 ml vízmentes DMF keverékét argon atmoszférában 60 órán át keverjük, majd hozzáadunk dimetil-klór-formamidinium-kloridot és 15 g teljes-transz retinsavat keverés közben szobahőmérsékleten. A kapott tiszta, vöröses-narancssárga oldathoz ezután 0 “C-on 20,5 g 4-etoxi-anilint csepegtetünk, amikor is a sárgaszínű kristályok képződése azonnal megindul. Az adagolás befejezése után 50 ml vizet adagolunk és a sárga kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, etanolból kétszer átkristályosítjuk, amikor is 18,53 g (88%) cím szerinti terméket nyerünk, op.: 199-189 °C. 9. példa A retinsav (3,0 g, 0,010 mól) és dimetil-klór-formamidinium-klorid (1,4 g, 0,011 mól) reagáltatásánál még a következő oldószereket alkalmaztuk: 1. tetrahidrofurán (25 ml, szobahőmérséklet) 2. dietil-éter (25 ml, szobahőmérséklet) 3. toluol/dimetil-formamid (20 ml/5 ml, szobahőmérséklet) 4. metilén-klorid (25 ml, 0 °C) 5. etil-acetát/DMF (25 ml/2 ml, szobahőmérséklet) 6. acetonitril/DMS (25 ml/10 ml, szobahőmérséklet) 7. hexán/DMF (20 ml/10 ml, szobahőmérséklet) 8. szulfolán/DMF (25 ml/5 ml, szobahőmérsékleten oldva, majd 0 °C). 9. dímetil-szulfoxid (25 ml, 0 °C) 10. acetonitril (25 ml, szobahőmérséklet). A különböző oldószerek esetében a kitermelési adatok a következők: 1. 9,7 % 2. 41,1 % 3. 60.5 % 4. 51,6 % 5. 66,0 % 6. 65,3 % 7. 74,6 % 8. 59,6 % 9. 0,95 % 10. 74,4 % SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű retinoil-kloridok előállítására a (II) általános képletű retinsavak klórozásával, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű retinsavat inert szerves oldószerben dimetil-klór-formamidinium-kloridda! reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inert szerves oldószerként dipoláris aprotikus oldószert alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
