201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 220 mg (0,4 mmól), az 5a) példa szerint előállított vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban és 1 ml dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten 16 mg (0,4 mmól) 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval reagáltatunk. 30 perc elteltével az oldathoz 58 mg (0,4 mmól) jód-metánt adunk, és a keverést 23 °C hőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot először alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 44 %-os hozammal 97 mg kívánt terméket nyerünk. NMR (CDCh): 4,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). b) 2-Metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A 9a) példa szerinti vegyületet a 4b) példában leírt módon hidrolizálva, és a terméket ciklohexán és hexán elegyében eldörzsölve 64 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. NMR (CDCh): 11,28 (széles s, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,02-7.58 (m, 11H), 5,10 (d. J = 9,6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,20 (s. 3H), 2,45-2.38 (m, 4H), 1,18-1,90 (m. 12H). Ezzel az eljárással ismert kiralitású vegyületek állíthatók elő. 10. Példa 2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propionsav-metil-észter előállítása 722 mg (2 mmól), az le) példa szerint előállított vegyületet 10 ml, 2 % trietil-amint tartalmazó metanolban oldunk, és az oldatot argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 1,68 ml (12 mmól) trietil-amin és 428 mg (3,4 mmól) 4-hidroxi-tio-fenol 15 ml metanolban készült oldatát adjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk. és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással 80 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt termék és regioizomerje, a 3-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter elegyét nyerjük. A regioizomerek elegyét 20 ml metanolban oldjuk, és argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0.92 ml (4 mmól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxidot csepegtetünk, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégfürdőbe hűtjük és 0,3 ml (5.2 mmól) ecetsavat csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 80 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt terméket nyerjük. b) 2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 410 mg (0,83 mmól), a 10a) példa szerint előállított vegyületet 10 ml metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdő hőmérsékletén argongáz atmoszférában keverjük. Az elegyhez 4 ml (4 mmól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot híg hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezt az anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér kristályos formában nyerjük a kívánt terméket. A kapott termék olvadáspontja 155-157 °C. Elemzési eredmények a C29H34O4S képlet alapján: számított: C % = 72,77, H % = 7,16, S % = 6,70; talált: C % = 72,90, H % = 6,91, S % = 6,95. 11. Példa 2- Metoxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2-metoxi-3-(4-karbometoxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása A 6 b) példa termékét a 9a) példában megadott módon reagáltatva a cím szerinti terméket 53 %-os hozammal nyerjük. NMR (CDCh): 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). b) 2-metoxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása Álla) példa termékét a 4b) példában leírt módon hidrolizálva a kívánt terméket nyerjük. NMR (CDCh): 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). A kapott termékből di (L-arginin)-sót képezünk, a só olvadáspontja 153-162 °C (bomlik). 12. Példa 3- (4-Karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 0,54 g (1,32 mmól) 3-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-terc-butil-észter és 0.52 g (2,64 mmól) 3-metoxi-4-merkapto-metil-benzoesav 10 ml metilén-kloridban lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml trifluor-ecetsavat. A keverést 0 °C hőmérsékleten 4 órán át. majd 22 °C hőmérsékleten még egy órán át folytatjuk, ezután az oldószert teljes egészében gondosan lepároljuk. A visszamaradó anyagot először víz és MeCN 1:4 arányú elegyéből, majd Me2CO és hexán elegyéből kristályosítjuk át. ícy 0.26 2 terméket nyerünk. NMR (CDCh/Me2CO/DMSO): 7.05-7,72 (m. 12H). 4.52 (d d-je. 1H). 4.83 (d. 1H). 4.82 (s. 3H). 4.68 (d. 1H). 2.88-3.24 (m. 2H). 2.36-2.74 (in. 4H). 1.10-1.75 (m, 12H). 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
