201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 13. Példa 2-hidroxi-3-merkapto-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása a) 2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 4,54 g (12,4 mmól), az 1 c) példa szerint előállított epoxi-észter és 1,91 g (12,4 mmól) p-metoxi-benzil-merkaptán 1,7 ml trietil-amin és 20 ml metanol elegyében készült oldatát 42 órán át keverjük, majd az elegyről lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot dietil-éterben oldjuk, és 0,1 n hidrogén-kloriddal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid töltetű oszlopon kromatografáljuk. A szennyeződéseket és a nemkívánt regioizomert hexán, etil-acetát és metanol 60:40:1 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket hexán, etil-acetát és etanol 40:60:2 arányú elegyével eluáljuk. így 40 %-os hozammal 2,6 a terméket nyerünk. NMR (CDCh): 7,68 (m, 1H), 7.20 (m. 10H), 6.82 (d, 2H). 4.58 (t, 1H). 4.45 (d, 1H). 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2.66 (s, 3H). 3,14 (d, 1H), 2.24-2.72 (m. 4H). 1,10-1,72 (m, 12H). b) 2-hidroxi-3-merkapto-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 1,1 g (2.12 mmól), a 13a) példa szerint előállított termék 25 ml metanolban készült oldatához hozzáadjuk 2,02 g (6.35 mmól) merkuri-acetát 100 ml metanolban készült oldatát. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapón higanysót 25 ml meleg dimetil-formamidban oldjuk, 50 ml metanolt adunk hozzá, és az oldaton 30 percen át kén-hidrogént buborékoltatunk keresztül. A képződött fekete csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, vízzel meghígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázist vízzel jól kimossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét alkalmazva. így 44 %-os hozammal 370 ma terméket nyerünk. NMR (CDCh/DO): 7,02-7,78 (m, 9H), 4,62 (s. 2H). 3.70 (s. 3H). 2.50-2,88 (m, 4H), 1,20-1.82 (m. 12H). 14. Példa 2-Hidroxi-3-[(5-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-3- -[2-(8-fenil-oktiI)-fenilj-propionsav előállítása a) 2-hidroxi-3-[(5-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-3-|2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példa c) lépése szerint előállított vegyületből a 6. példa b) lépésében leírt eljárással analóa módon állítjuk elő. NMR (CDCh): 7,97 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.04-7.42 (m. 8H). 6.87 (d. 1H). 4.71 (t. 1H), 4,51 (d. 1H). 3,92 (s. 3H). 3.88 (s. 3H). 3.80 (m. 2H), 3.64 (s. 3H), 3.20 (d. 1H). 2.60 (5. 2H). 2.42 (m, 2H). 1.12-1.83 (m. 12H). b) 2-Hidroxi-3-[(5-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A 14a) példa szerint előállított vegyületet ciklohexán és hexán elegyével eldörzsöljük, majd a 4b) példa szerinti eljárással hídrólizáljuk. NMR (CDCh): 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,86-7,21 (m, 8H), 6,89 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,5-3,92 (m+s, % H), 2.48 (t, 2H), 1,98-2,38 (m, 2H), 0,76-1,62 (m, 12H). 15. Példa (R,S)-3-[(4-karboxi-fenil)-szulfonil]-2-metoxi-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (E)-l-(2-naftil)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propenon előállítása 12 literes, 3-nyakú hűtővel, erőteljes keverést biztosító keverővei és hűtőfürdővel (5 °C) ellátott, nitrogén-gáz atmoszféra alá helyezett lombikba 3.53 liter 95 %-os etanolt mérünk, és ehhez 30 perc alatt 36,8 g (1,16 mól) fémnátriumot adunk. Az elegyet 4 percig keverjük, majd 211,7 g (0,72 mól) 2-fenil-oktil-benzaldehidet adunk hozzá. A reakció befejeződése után az elegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük. és egyszerre hozzáadunk 115, 6 g (0,679 mól) 2-acetonaftont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, ezalatt sárga szilárd csapadék képződik. Ezután 350 ml jeges vizet adunk hozzá, és 10 ”C hőmérsékletre hűtjűk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrűpogácsát 400 ml 50 %-os vizes etanollal mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, porítjuk. és vákuumban 193.4 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. így 89 %-os hozammal 248 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 41-42.5 "C. Szilikagélen. vékonyréteg kromatográfiás eljárással metilén-klorid és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazva futtatóelegyként Rr = 0.55. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal (WATERS pßondapak®, C-18 RP, acetonitrikvíz = 85:15, 1,5 ml/perc áramlási sebesség. UV detektálás 230 nm-en), RT = 17,7 perc. IR (nujol mull): 1660, 1595, 1185 cm-1 CMR [CDCh]: 5 190.3, 143,3, 142,9, 142,4, 135.6, 133.5, 133,4. 132,6, 130,2. 130,15. 129.9, 129.5, 128,5, 128.3, 128,2, 127,8, 126.7. 126.6, 126.3, 125.5. 124.5, 123,3, 35,9, 33,4, 31.72. 31,4. 29.4, 29.38. 29.34, 29,23 PMR [CDCh]: 8 8,55 (s), 8,21 (d: J = 15.5 Hz), 8,11 (dublett dublettje), 7.9-8.0 (m), 7,8 (d). 7,50-7.65 (m), 7.1-7,4 (m), 2,75 (t: J = 7,71 Hz), 2,57 (5: J = 7,71 Hz), 1,6 (széles s), 1,29 (széles s). Elemzési eredmények: számított: C % = 88,74, H % = 7.67; talált: C % = 88.84. H % = 7,68. (b) (2R)-l-(2-naftil)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-transz-2.3-epoxi-propán-1 -on előállítása 255 g (6,37 mól) nátrium-hidroxidot 0.65 liter, 14—20 °C hőmérsékletű vízfürdőbe hűtött ionmentes vízben oldunk. Az oldathoz 215 g szilárd poli-L-leucint adunk. Az elegyhez 250 g (0.531 mól) kalkont adunk szilárd formában, majd 4 liter hexánt adunk az elegyhez. A heterogén elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd jégfürdőben 10-15 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
