201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201520 B 2 A kapott 13 g (42 mmól) nyers 4-bróm-(2-fenoximetil)-benzoesavat 1 ml bórtrifluorid/éter komplexet tartalmazó 50 ml trifluor-ecetsav-anhidridben ciklizáltuk a 2. példa c) lépése szerinti eljárással. A szilárd anyagot szűrtük, és vízzel mostuk. Ilyen módon 11,9 g cím szerinti triciklusos ketont kaptunk, op. 125-126 ”C. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 8,17-8,30 (multiple«, 1H, Hí), 6,99-7,86 (multiple«, 6H, aromás gyűrű protonjai), 5,14 (szingulett, 2H, A1CH2O). Analízis a C14H9B1O2 képlet alapján: számított: C 58,16 %, H 3,14 %, Br 27,64 %; talált: C 58,15 %, H 3,17 %, Br 27,73 %. b) E/Z-3-(8-Bróm-6,1 l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-11 - -ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 24,5 g (48 mmól) vízmentes 3-(dimetil-amino)-propil-trifenil-foszfénium-bromid-hidrobromidot, 96 mmól hexános n-butil-lítiumot és 10 g (34,6 mmól) 8-bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on-t 580 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltattunk az 1. példa b) lépése szerinti eljárással. így 1:3,5 arányban kaptuk a bróm-aminok E- és Z-izomerjét. Az izomerelegyet dietiléterből átkristályosítva 0,17 g Z-izomert és 1,8 g izomerelegyet kaptunk, amelyben az E/Z izomerarány 1:4 volt, C18 oszlopon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján. Az izomerelegyet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépéshez. PMR spektrum (Z-izomer) (deuterokloroform) delta-crtélcdc* 7,38-7,44 (multiple«, 2H, H7 és H9), 7,13-7,18 (multiplett, 3H, aromás gyűrű protonjai), 6,84-6,93 (multiple«, 2H. H2 és H4), 5,70 (triplett, 1H, CH=), 5,15 (széles szingulett, 2H, ArCH20), 2.55 (kvartett, 2H, CH2), 2,43 (triplett, 2H, NOÉ-), 2,22 (szingulett, 6H, NMe2). Analízis a Ci9H2oBrNO képlet alapján: számított: C 63,70 %, H 5,63 %, N 3,91 %; talált: C 63,85 %, H 5,65 %, N 3,92 % (Z-izomer). c) E/Z-l I-[3-(Dimetil-amino)-propiIidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-8-karbonsav - 5. és 6. számú vegyület 3-(8-bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 1:4 arányú E/Z izomerelegyének 1,8 g (5,0 mmól) mennyiségét 100 ml vízmentes tetrahidrofuránba-70 °C-on 5,5 mmól hexános n-butil-lítiummal reagáltattunk, majd széndioxid gázzal kezeltük az 1. példa c) pontja szerint. A megfelelő karbonsav E/Z sztereoizomerjeinek 1:5 arányú keverékét kaptuk, amelyet fordított fázisú PRP-1 félpreparatív oszlopon kromatografáltunk, eluálószerként víz és acetonitril 85:15 arányú elegyét használva. Ilyen módon 0,05 g E-izomeit és 0,28 g Z-izomert kaptunk, mindkét esetben liofilizált por alakjában. PMR spektrum (E-izomer) (deuterokloroform) deltaértékek: 7,94 (széles szingulett, 1H, H9), 7,70 (széles szingulett, 1H, COOH), 7,20-7,30 (multiplett, 4H, aromás gyűrű protonjai), 7,14 (multiplett, 1H, H3), 6,87 (multiplett, 1H, H2), 6,76 (multiplett, 1H, H4), 5,88 (triplett, 1H, CH=), 5,54 (széles szingulett, 1H, Ar-CHO), 4,85 (széles szingulett, 1H, ArCHO), 3,00 (multiplett, 2H, CH2), 2,78 (multiplett, 2H, NCH2), 2,60 (szingulett, 6H, NMe2). PMR spektrum (Z-izomer) (deuterokloroform) deltaértékek* 7,55 (dublett, J = 7,0 Hz, 1H, H9), 7,30 (széles szingulett, 1H, COOH), 7,00-7,25 (multiplett, 4H, aromás gyűrű protonjai), 6,84 (multiplett, 2H, H2és H4), 5,95 (triplett, 1H, CH=), 5,70 (széles szingulett, 1H, ArCHO), 4,80 (széles szingulett, H, ArCHO), 3,35 (széles szingulett, 1H, CHC=), 2,50-3,00 (multiplett, 3H, CHC= és NCH2), 2,46 (szingulett, 6H, NMe2). Analízis a C20H21 NO3xHGx0,4 H2O képlet alapján: számított: C 65,44 %, H 6,26 %, N 3,82 %; talált: (E-izomer) C 65,55 %, H 6,51 %, N 3,91 % A C20H2iNO3x2,2 H2O képlet alapján: számított: C 66,17 %, H 7,05 %, N 3,86 %; talált: (Z-izomer) C 66,25 %, H 6,93 %, N 3,83 %. 4. példa E/Z-1 l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,eJoxepin-9-karbonsav a) 9-Bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on A 4 282 365 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő 9-bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on-t, op. 104-106 °C (irodalmi op. 107,5-108,5 °C). PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 8,02-8,27 (multiplett, 2H, H1 és H10), 6.98-7,73 (multiplett, 5H, aromás gyűrű protonjai) 5,14 (szingulett, 2H, CH2O). Analízis a C14H9B1O2 képlet alapján: számított: C 58,16 %, H 3,14 %, Br 27,64 %; talált: C 58,24 %, H 3,18 %, Br 27,51 %. b) E/Z-3-(9-Bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1- -ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 31 g (60,9 mmól) vízmentes 3-(dimetil-amino)-propil-trifenil-foszfónium-bromid-hidrobromidot, 122 mmól hexános n-butil-lítiumot és 12,7 g (43,8 mmól) 9-bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on-t 750 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltattunk az 1. példa b) lépése szerinti eljárással. A bróm-aminok 1:6 arányú E/Z izomerelegyét kaptuk, amelyet etilacetát és metanol elegyéből kristályosítottuk át. Ilyen módon 1,2 g tiszta Z-izomert kaptunk a hidrokloridja alakjában, op. 91-100 ”C, és 2,16 g 1:4 arányú E/Z izomerelegyet, amelyet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépéshez. PMR spektrum (Z-izomer) (deuterokloroform) deltaértékek: 6,94-7,46 (multiplett, 7H, aromás gyűrű protonjai), 5,64 (triplett, J = 8,0 Hz, 1H, CH=), 5,15 (széles szingulett, 2H, CH2O), 3,07 (multiplett, 4H, NCH2- CH2), 2,75 (szingulett, 6H, NMe2). Analízis a Ci9H2()BrNOxHCl képlet alapján: számított: C 57,80 %, H 5,36 %, N 3,54 %; talált: (Z-izomer) C 57,56 %, H 5,41 %, N 3,45 %. c)(E)-l l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6.11-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-9-karbonsav - 7. számú vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
