201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201520 B 2 3-(9-Bróm-6,11 -dihidrodibenz[b,e]oxepin-11 -ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 1:4 arányú E/Z izomerelegyének 2,0 g (5,6 mmól) mennyiségét 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban -70 °C-on 6,2 mmól hexános n-butil-lítiummal reagáltattuk, majd széndioxid gázzal kezeltük az 1. példa c) pontja szerint. A megfelelő karbonsav E és Z sztereoizomerjeinek 1:4 arányú elegyét kaptuk, amelyet fordított fázisú PRP-1 félpreparatív oszlopon kromatografáltunk, eluálószerként víz és acetonitril 85:15 arányú elegyét használva. Ilyen módon 0,06 g cím szerinti E-izomert kaptunk, amelynek sztereoizomer-tisztasága legalább 95 %-os, C|8 oszlopon végzett nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján. A termék halványsárga, üvegszerií anyag volt. PMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 7,83 (dublett, J l<Hz, 1H, Hio), 7,79 (kettős dublett, J = 7,2 és 1,5 Hz, 1H, H8), 6,69-7,39 (multiple«, 5H, aromás gyűrű protonjai), 5,85 (triple«, J = 6,4 Hz, 1H, CH=), 5,22 (szingulett, 2H, CH2O), 2,81 (multiple«, 4H, NCH2CH2), 2,61 (szingulett, 6H, NMe2). Analízis a C2oH2iN03x2,8 H2O képlet alapján: számított: C 64,26 %, H 7,17 %, N 3,75 %; talált: C 64,23 %, H 6,84, % N 3,76 %. d) (Z)-ll-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-9-karbonsav - 8. számú vegyület 0,78 g (2,2 mmól) tiszta (Z)-3-(9-bróm-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-ll-ilidén)-N,N-dimetil-propil-amint 50 ml hideg (-70 “C hőmérsékletű) vízmentes tetrahidrofuránban 2,4 mmól hexános n-butil-lítiummal, majd széndioxid gázzal kezeltünk a az 1. példa c) lépése szerinti eljárással. A terméket vízből átkristályosítva 0,15 g tiszta cím szerinti Z-izomert kaptunk, op. 205 °C felett (bomlik), ahol 210 °C-on olvadás volt megfigyelhető. PMR spektrum (deuterokloroform-deutériumoxid) delta-értékek: 7,84 (dublett, J = 1,8 Hz, 1H, H10), 7,81 (kettős dublett, J = 6,4 és 1,8 Hz, 1H, Hs), 6,94-7,35 (multiple«, 5H. aromás gyűrű protonjai), 5,78 (triple«, J = 6,9 Hz, 1H, CH=), 5,25 (szingule«, 2H, CH2O), 3.20 (multiple«, 2H, NCH2 2,80 (szingulett. 6H, NMe2) 2,50-2,90 (multiple«, 2H, CH2). Analízis a C2oH2iN03xO,33 H2O képlet alapján: számított: C 73,06 %, H 6,62 %, N 4,26 %; talált: C 72,92 %, H 6,59, N 4,13 %. 5. példa E/Z-l l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-(E)-akrilsav a) (E)-6,l 1-Dihidro-l l-oxo-dibenz[b,e]oxepin-akrilsav-etilészter 0,4 g (1,73 mmól) palládiumacetát, 0,9 g (3,46 mmól) trifenil-foszfin, 10 g (34,6, mmól) 2-bróm-6, lI-dihidro-ll-oxo-dibenz[b,e]oxepin, 13 g (130 mmól) etil-akrilát és 7,7 g (57 mmól) tri-n-butil-amin elegyét 6 órán át hevítettük 130-140 "C-on nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet megoszlásnak vetettük alá 100 ml dietiléter és 50 ml 0,1 n sósav-oldat között. Az étert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó sárga szilárd anyagot szilikagél oszlopon (Waters Associates - Prep. 500) kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát 8:2 arányú elegyét használva. 6,12 g cím szerinti (E)-akrilátot kaptunk. Az etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályosítással nyert analitikai minta 113-114 *C- on olvadt. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 8,39 (dublett, J = 2,4 Hz, 1H, Hí), 7,88 (kettős dublett, J = 1,5 és 7,5 Hz, 1H, H10), 7,70 (dublett, J = 16,4 HZ, 1H, ArCH=), 7,66 (kettős dublett, J = 2,2 és 8,6 Hz 1H, H3),7,46-7,60 (multiple«, 2H, Hs és H9), 7,38 (kettős dublett, J = 1,0 és 7,3 Hz, 1H, H7), 7,07 (dublett, J = 8,6 Hz, 1H, H4), 6,42 (dublett, J = 16,0 Hz, 1H, =CHC02), 5,23 (szingulett, 2H, AtCH20) 4,26 (kvartett, 2H, CH2), 1,34 (triplett, 3H, CH3). Analízis a C19H16O4 képlet alapján: számított: C 74,01 %, H 5,23 %; talált: C 73,90 %, H 5,28 % b) E/Z-11 -[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2(E)-akrilsav - 9. és 10. számú vegyület 0,8 g (1,57 mmól) vízmentes 3-(dimetil-amino)-propil-trifenil-foszfónium-bromid-hidrobromidot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 0 °C-on nitrogén atmoszférában 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 1,8 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. További 10 perc elteltével 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,34 g (1,1 mól) (E)-6,11 -dihidro-11 -oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-akrilsav-etilésztert adtunk lassan a mélyvörös oldathoz, és a reakcióelegyet 18 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet az 1. példa d) lépésében megadott módon dolgoztuk fel. A nyers terméket 20 ml 1 n nátriumhidroxidban és 20 ml abszolút etanolban oldottuk, majd 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten. 20 ml 1 n sósav-oldattal semlegesítettük, az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot PRP-1 oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként víz és acetonitril 78:22 arányú elegyét használva. Ilyen módon 0,015 g cím szerint Z-izomert kaptunk liofilizált szilárd anyagként, és 0,009 g cím szerinti E-izomert liofilizált por alakjában. PMR spektrum (Z-izomer) (CD3OD) delta-értékek: 7,29-7,38 (multiplen, 7H, aromás gyűrű protonjai és ArCH=9, 6,82 (dublett, J = 8,5 Hz, 1H, H4), 6,37 (dublett, J = 16,0 Hz, 1H, =CHC02), 5,70 (triplett, 1H, CH=), 5,20 (igen széles szingulett, 2H, ArCHiO), 2,87 (multiple«, 2H, CH2), 2,77 (multiplen, 2H, NCH2), 2,50 (szingulett, 6H, NMe2). PMR spektrum (E-izomer) (CD3OD) delta-értékek: 7,28-7,49 (multiplett, 7H, aromás gyűrű protonjai és ArCH=), 6,72 (dublett, J = 8,5 Hz, 1H, H4), 6,35 (dublett, J = 16,0 Hz, 1H, =CHCOO), 6,10 (triplett, IH, CH=), 5,58 (nagyon széles szingulett, 2H, A1-CH2O), 2,78 (multiplett, 2H, CH2), 2,50 (multiplett, 2H, NCH2), 2,40 (szingulett, 6H, NMe2). 6. példa E/Z-l l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-ecetsav-hidroklorid a) 6,11-Dihidro-l l-oxo-dibenz[b,eloxepin-2-ecetsav--metilészter A 6,11-Dihidro-l l-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-ecetsav-metilésztert a J. Med. Chem.l9(7), 941 (1976) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
