201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201520 B 2 8,0 (multiple«, 1H, Hó), 6,93-7,69 (multiple«, 7H, aromás gyűrű protonjai), 5,47 (szingulett, 2H, A1CH2O), 3,89 szingulett, 3H, COOCH3). Analízis a C15H13B1O3 képlet alapján: számított: C 56,09 %, H 4,08 %, Br 24,88 %; talált: C 56,20 %, H 4,12 %, Br 24,77 %. b) 2-(3-Bróm-fenoxi)-metil-benzoesav 34 g 2-(3-Bróm-fenoxi)-metil-benzoesav-metiIésztert 3 órán át forraltunk 100 ml 10 %-os nátrium-hidroxid és 200 ml metanol elegyében visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékhoz vizet adtunk, és tömény sósavval megsavanyítottuk. A savas oldatot etilacetáttal extraháltuk, majd a szerves fázis bepárlásával 35 g 2-(3-bróm-fenoxi)-metil-benzoesavat kaptunk, op. 158-159 "C. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 8.10 (multiplett, 1H, Hó), 6,84-7,74 (multiple«, 7H, aromás gyűrű protonjai), 6,16 (széles szingulett, 1H, COOH), 5,49 (szingulett, 2H, A1CH2O). Analízis a C|4HnBr03 képlet alapján: számított: C 54,74 %, H 3,61 %, Br 26,02 %; talált: C 54,65 %, H 3,61 %, Br 26,08 %. c) 3-Bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on 35 g (0,11 mól) 2-(3-bróm-fenoxi)-metil-benzoát 100 ml trifluor-ecetsavanhidriddel készült, 20 csepp bórtrifluorid-éter komplexet tartalmazó szuszpenzióját 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az éteres oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, és a maradékot szilikagél oszlopon (Waters Associates, Prep 500) kromatografáltuk, eluálószerként hexán és diklórmetán 70:30 arányú elegyét használva. Ilyen módon 14 g tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 110-112 T. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 8.10 (dublett, J = 9,1 Hz, 1H, Hí), 7,90 (kettős dublett, J = 1,4 és 7,6 Hz, 1H, H10), 7,57 (kettős triplett, J = 1,4 és 7,4 és 7,4 Hz, 1H, H»), 7,48 (kettős triplett, J = 1,4 és 7,6 és 7,6 Hz, 1H, H9), 7,36 (kettős dublett, J = 1,3 és 7,3 Hz, 1H, H7), 7,27 (dublett, J = 1,8 Hz, 1H, H4) 7,24 (kettős dublett, J = 1,8 és 9,1 Hz, 1H, H2), 5,18 (szingulett, 2H, A1-CH2O). Analízis a C14H9B1O2 képlet alapján: számított: C 58,16 %, H 3,14 %, Br 27,64 %; talált: C 58,13 %, H 3,19 %, Br 27,72 %. d) E/Z-3-(3-Bróm-6,1 l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1- -ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 24,5 g (48,0 mmól) vízmentes 3-(dimetil-amino)-propil-trifenil-foszfónium-bromid-hidrobromidot, 96 mmól hexános n-butil-lítiumot és 10 g (34,6 mmól) 3-bróm-6,l l-dihidrodibenz-[b,e]oxepin-l l-on-t580ml vízmentes tetrahidrofuránban reagáltattunk az I. példa b) lépése szerinti eljárással. 6,0 g terméket kaptunk, amely a bróm-amin (E) és (Z) izomerjeinek 1:3 arányú keveréke volt. A keverék 3,0 g mennyiségét etilacetátból átkristályosítva 1,45 g Z-izomert kaptunk, amely legalább 93 %-os sztereoizomer-tisztaságú, az 'HMMR spektrum alapján. A termék fehér, szilárd anyag volt. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,23-7,31 (multiplett, 4H, aromás gyűrű protonjai), 6,92-7,05 (multiple«, 3H, aromás gyűrű protonjai). 5,91 (triplett, 1H, CH=, 7 % E-izomer), 5,60 (triplett, 1H, CH=, 93 % Z-izomer), 5,15 (igen széles szingulett, 2H, A1CH2O), 3,12 (multiplett, 2H, CH2), 2,99 (multiplett, 2H, NCH2), 2,78 (szingulett, 6H, NMe2, 93 % Z-izomer), 2,71 (szingulett, 6H, NMe2, 3 % E-izomer). Analízis a Ci9H2oBrNOxl,0 HC1 képlet alapján: számított: C 57,81 %, H 5,36 %, N 3,55 %; talált: C 57,62 %, H 5,33 %, N 3,54 %. e)E/Z-l l-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-3-karbonsav - 3. és 4. számú vegyület 3,0 g (8,5 mmól) 3-(3-bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]-ll-ilidén)-N,N-dimetiI-propil-amin 1:3 arányú E/Z izomerelegyet 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban -70 °C-on 9,4 mmól hexános n-butil-lítium-oldattal reagáltattunk, majd széndioxid gázzal kezeltük az 1. példa c) pontjában ismertetett eljárással, így a megfelelő karbonsavakat kaptuk az E és Z sztereoizomerek 1:3 arányú elegye alakjában. Az elegyet fordított fázisú PRP-1 félpreparatív oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként víz és acetonitril 87:13 arányú elegyét használva. Ilyen módon 0,08 g E-izomert (liofilizált por) és 0,50 g Z-izomert (liofilizált por) kaptunk. PMR spektrum (E-izomer) (deuterokloroform/trifluor-ecetsavanhidrid) delta-értékek: 7,85 (kettős dublett, J = 8,0 és 1,7 Hz, 1H, H2), 7,50 (dublett, J = 1,7 Hz, 1H, H4), 7,32-7,43 (multiplett, 4H, aromás gyűrű protonjai), 7,16 (multiplett, 1H, Hí), 5,99 (triplett, 1H, CH=), 5,50 (széles szingulett, 1H, ArCHO), 4,85 (széles szingulett, 1H, ArCHO), 3,25 (kvartett, 2H, CH2), 2,86 (szingulett, 3H, NMe), 2,85 (szingulett, 3H, NMe), 2,70 (kvartett, 2H, NCH2). PMR spektrum (Z-izomer) (deuterokloroform/trifluor-ecetsavanhidrid) delta-értékek: 7,26 (multiplett, 2H, H2 és H4), 7,24-7,36 (multiplett, 4H, aromás protonok), 7,16 (multiplett, 1H, Hí), 5,71 (triplett, 1H, CH=), 5,20 (igen széles szingulett, 2H, ArCH20), 3,32 (kvartett, 2H, CH2), 2,91 (szingulett, 3H, NMe), 2,90 (szingulett, 3H, NMe), 2,89 (multiplett, 2H, NCH2). Analízis a C2oH2iN03xÓ,5 HClxO,2 H2O képlet alapján: számított: C 69,58 %, H 6,39 %, N 4,06 %; talált (E-izomer): C 69.64 %, H 6,25 %, N 4,03 %. A C2oH2lN03xO,25 H2O képlet alapján: számított: C 73,26 %, H 6,61 %, N 4,27 %; talált (Z-izomer): C 73,20 %, H 6,60 %, N 4,20 %. 3. példa E/Z-ll-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-8-karbonsav a)8-Bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on 8 g (85 mmól) fenolt és 11,7 g (85 mmól) kálium-karbonátot 150 ml N,N-dimetilformamidban 20 g (65 mmól) metil-(4-bróm-alfa-bróm-toluát)-tal reagáltattunk a 2. példa a) lépésében ismertetett eljárással, utána pedig lúgos hidrolízist végeztünk a 2. példa b) lépése szerinti módon. 13 g nyers 4-bróm-2-fenoxi-benzoesavat kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépéshez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
