201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201520 B 2 A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. I. példa E/Z-11 -[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,11 -dihidrodi benz[b,e]oxepin-2-karbonsav a) 2-bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on A 2-Bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-ll-on-t a 4 282 365 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő, irodalmi op.: 136-139 °C. PMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 8,13 (dublett, J = 2,6 Hz, 1H, Hí), 7,48-7,83 (multiplen, 5H, aromás protonok), 7,07 (dublett, J = 8,8 Hz, 1H, H4), 5,31 (szingulett, 2H, CHiO). Analízis a C14H9B1O2 képlet alapján: számított: C 58,16 %, H 3,14 %, Br 27,64 %; talált: C 58,20 %, H 3,18 %, Br 27,73 % b) E/Z-3-(2-Bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,eJoxepin-l 1- -ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 39,4 g (0,08 mól) vízmentes 3-(dimetil-amino)-propil-trifenil-foszfénium-bromid-hidrobromidot 450 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és 0 °C-on, nitrogén atomoszférában 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 100 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. További 10 perc elteltével 16,8 g (0,06 mól) 2-bróm-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on-t 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva adtunk lassan hozzá a mélyvörös oldathoz, és a reakcióelegyet 18 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és dietiléterrel extraháltuk. Az éteres oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot vízben szuszpendáltuk, majd 6 n vizes sósav-oldattal megsavanyítottuk. A savas vizes fázist hexánok elegyével mostuk, és bepároltuk. A ragacsos maradékot etilacetát és metanol elegyéből kristályosítottuk. 5,3 g tiszta Z-izomeit kaptunk a hidrokloridja alakjában, op. 201-204 ”C. Az anyalúgot szilikagél oszlopon (Waters Associates Prep. 500) kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és metanol 8:2 arányú elegyét használva. így további 2,55 g tiszta Z-izomert kaptunk a hidroklorid alakjában, valamint 2,79 g E-izomert kaptunk szintén a hidrokloridjaként, op. 230-233 °C. PMR spektrum (Z-izomer) (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 7,25-7,44 (multiplett, 6H, aromás protonok), 6,81 (degenerált dublett, J = 9,1 Hz, 1H, H4), 5,72 (triple«, J = 7,1 Hz, 1H, CH=), 5,22 (szingulett, 2H, CH2O), 3,18 (multiplett, 2H, NCH2), 2,70 (multiplett, 2H, CH2), 2,66 (szingulett, NMe2). PMR spektrum (E-izomer) (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 7,23-7,50 (multiplett, 6H, aromás gyűrű protonjai), 6,70 (dublett, J = 8,6 Hz, 1H, H4), 6,10 (triple«, J = 7,2 Hz, 1H, CH=), 5,15 (széles szingulett, 2H, CH2O), 3,07 ( multiplett, 2H, NCH2), 2,65 (szingulett, 6H, NMe2), 2,50 (multiplett, amelyet átlapolt a dimetilszulfoxid, 2H, CH2). c) (Z)-l l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,eloxepin-2-karbonsav - 1. számú vegyület 1,8 g tiszta (Z)-3-(2-bróm-6,ll-dihidrodibenz[b,e]-oxepin-1 l-ilidén)-N,N-dimetil-propil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C-on nitrogén atmoszférában hozzácsepegtettünk 3,5 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. A sárgásnarancs színű oldatot 10 percig kevertük -70 ’C-on, majd széndioxid gázt buborékoltattunk át a reakcióközegen, amíg halványsárga oldatot nem kaptunk. Hagytuk, hogy az oldat fokozatosan szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A habos maradékot vízben oldottuk, és az elegyet 1 n sósav-oldattal semlegesítettük, utána pedig kloroformmal extraháltuk. A kloroformos oldatot bepárolva és a maradékot átkristályosítva 0,5 g tiszta Z-2-karbonsavat kaptunk, op. 121-123 “C. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,87 (dublett, J<1 Hz, 1H, Hí), 7,81 (kettős dublett, J = 7,8 és 2,2 Hz, 1H, H3), 7,25-7,28 (multiplett, 4H, aromás gyűrű protonjai), 6,82 (degenerált dublett, J = 8,8 Hz, 1H, H4), 6,45 (széles szingulett, 1H, COOH), 5,50 ( multiplett, 1H, CH=), 5,20 (széles szingulett, 2H, CH2O), 2,92 (multiplett, 4H, NCH2CH2), 2,66 (szingulett, 6H, NMei). Analízis a C2oH2iN03xO,55 H2O képlet alapján: számított: C 72,07 %, H 6,68 %, N 4,20 %; talált: C 72,07 %. H 6,69 %, N 4,18 %. d)(E)-l l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-karbonsav - 2. számú vegyület 1,55 g (4,3 mmól) tiszta (E)-3-(2-bróm-6,ll-dihidrodibenz|b,e]oxepin-11 -ilidén)-N,N-dimetil-propil-amint 100 ml hideg (-70 °C hőmérsékletű) tetrahidrofuránban, nitrogén alatt 4,4 mmól n-butil-lítium hexános oldatával, majd széndioxid gázzal kezeltünk a Z-izomernél leírt módon (C. lépés). Az (E)-2-karbonsav elkülönítésére a nyers terméket fordított fázisú C18 félpreparatív oszlopon kromatografáltuk, az eluciót 20 % metanolt tartalmazó vízzel végezve, amelyben 0,1 % trietilamin is fel volt oldva. A szilárd termék átkristályosításával 0,012 g tiszta cím szerinti E-2-karbonsavat kaptunk, op. 200 "C felett (bomlik). (Az átkristályositást vízből végeztük.) PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,85 (dublett, J = 2,0 Hz, IH, Ht), 7,06-7,78 (multiplett, 5H, aromás gyűrű protonjai), 6,47 (dublett, J = 8,5 Hz, 1H, H4), 6,28 (triple«, J = 4,2 Hz, 1H, CH=), 5,85 (multiplett, 1H, ArCH), 4,70 (multiplett, 1H, ArCH), 2,43 (multiplett, 4H, NCH2CH2), 2,28 (szingulett, 6H,NMe2). Analízis a C2oH2iN03xO,5 H2O képlet alapján: számított: C 72,27 %, H 6,67 %, N 4,21 %; talált: C 72,15 %, H 6,46 %, H 4,22 %. 2. példa E/Z-l l-[3-(Dimetil-amino)-propilidén]-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-3-karbonsav a) 2-(3-Bróm-fenoxi-metil)-benzoesav-metilészter 60 g (0,35 mól) 3-bróm-fenol, 25 g (0,18 mól) káliumkarbonát és 250 ml N,N-dimetilformamid elegyéhez 65 g (0.28 mól) metil-(alfa-bróm-2-toluát)-ot adtunk. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 3 órán át vízfürdőn melegítettük. Az elegyet jeges vízbe öntöttük, a szilárd anyagot szűrtük, vízzel mostuk. Ilyen módon a cím szerinti nyers terméket kaptuk. Diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítva analitikai mintához jutottunk, op. 84-85 'C. PMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
