201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201520 B 2 tikus ödéma, allergiás kötőhártya-gyulladás, ételallergia, gyógyszer és szérum által kiváltott allergiás reakció, rovarcsípés és méhcsípés hatására bekövetkező reakciók és deszenzibilizáló reakciók, tüneteinek enyhítésére. A vegyületeket a viszketésenyhítő hatásuk folytán olyan állapotok kezelésére is felhasználhatjuk, mint allergiás dermatózis, neurodermatitisz, anogenitális viszketés és nem-specifikus eredetű viszketés, így ekcéma, továbbá specifikus eredetű viszketés, így bárányhimlő, fényérzékenység és leégés. A találmány szerint az allergiás állapotok tüneti kezelésére az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyiségével végzünk kezelést. Az endogén módon felszabadult hisztamin ellensúlyozására az (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeknél szedatív hatások gyakorlatilag nem tapasztalhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagnak a kezeléshez szükséges aktív mennyisége függ az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától, a kezelt emlős egyed állapotától, és végeredményben az orvos megítélésére van bízva. Emlősöknél a célszerű orális dózis naponta 0,003-1,0 mg/kg testömeg, előnyösen 0,04-0,24 mg/kg. Ha például embert kezelünk az 1. számú vegyülettel, amely (Z)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidénj-6,1 l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-karbonsav, a hidrokloridja alakjában (lásd a 7. példát és az 1. táblázatot), akkor a jellemző dózis naponta 0,03-0,1 mg/kg testtömeg. A kívánt napi dózist előnyösen 1-6 részletben adjuk be, megfelelő időközökben, ahogy szükséges, a nap folyamán. Ha az (I) általános képletű vegyületet három részletben adagoljuk, akkor mindegyik részlet előnyösen 0,014-0,08 mg/kg közötti. Például ember kezelésénél 1-20 mg, célszerűen 4 vagy 8 mg nagyságú részletekben adjuk be a napi dózist. Jóllehet az (I) általános képletű vegyületet önmagában is beadhatjuk, előnyösen gyógyászati készítmény alakjában adagoljuk az (I) általános képletű hatóanyagot. Ezért a találmány gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amely készítmények akár állatgyógyászati, akár humán gyógyászati célokra felhasználhatók. A gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyag és adott esetben további terápiás hatású alkotórészek mellett. így a hatóanyag mellett szimpatomimetikus szer, például a pangáscsökkentő pszeudoefedrin, köhögéselleni szer, például kodein, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító vagy köptető szer is jelen lehet. Az egy vagy több vivőanyagnak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie, olyan értelemben, hogy összeférhető legyen a gyógyászati készítmény többi alkotórészével, és ne legyen káros a kezelt egyedre. A gyógyászati készítmények orális, rektális, nazális, parenterális, szemészeti vagy helyi kezelésre alkalmasak lehetnek (parenterális beadáson szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadást értünk). A gyógyászati készítmények célszerűen egységnyi dózist tartalmaznak, és előállításuk a gyógyszerkészítésnél ismert bármelyik módszerrel történhet. Valamennyi módszernél összekeverjük a hatóanyagot egy vivőanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot egyenletesen elegyítjük egy cseppfolyós vivőanyaggal vagy egy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel, és kívánt esetben a keveréket a kívánt készítménnyé alakítjuk. Az orális beadásra alkalmas készítmények különálló egységek, például kapszulák, tabletták lehetnek, amelyek mindegyike egy előre meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként. Lehetnek továbbá porok vagy granulátumok; vizes folyadékkal vagy nemvizes folyadékkal készített szuszpenziók, így szirupok, elixírek, emulziók vagy „kanalas orvosságok”. A tabletták sajtolással vagy öntéssel készülhetnek, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A tabletták sajtolásához alkalmas gépet alkalmazunk, és a szabadon folyó (például por vagy granulátum) alakban jelenlevő hatóanyagot adott esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő szerrel, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük össze. Az öntött tablettákat a porított hatóanyag és alkalmas vivőanyag keverékéből állítjuk elő alkalmas gépen történő öntéssel. Szirupot úgy készíthetünk, hogy tömény vizes cukoroldathoz, például szacharóz-oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot, adott esetben egy vagy több segédanyaggal együtt. E segédanyagok például a következők lehetnek: ízesítő szerek, a cukor kristályosodását késleltető szer, további alkotórészek oldhatóságát növelő szer, például többázisú alkohol, így glicerin vagy szorbit, és alkalmas tartósítószerek. A rektálisan beadható gyógyászati készítmény kúp lehet, amely szokásos vivőanyagot, így kakaóvajat vagy hidrogénezett zsírokat vagy hidrogénezett zsírsavakat tartalmaz. A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények célszerűen steril vizes közegben tartalmazzák a hatóanyagot, amely közeg előnyösen izotóniás a kezelt egyed vérével. Az orrpermet tisztított vizes oldatban tartalmazza a hatóanyagot, tartósítószerrel és izotóniás tulajdonságot biztosító anyaggal együtt. Ezeknél a készítményeknél olyan pH-értéket és izotóniás állapotot állítunk be, hogy összeférhetők legyenek az ormyálkahártyákkal. Ä szemészeti készítményeket hasonló módon állítjuk elő, mint az orrpermetet, azzal az eltéréssel, hogy a szemnek megfelelő pH-értéket és izotóniás jelleget állítunk be. A helyi kezelésre szolgáló készítmények oldott vagy szuszpendált alakban tartalmazzák a hatóanyagot. Az oldáshoz vagy szuszpendáláshoz egy vagy több közeget alkalmazunk, például ásványolajat, petróleumot, többázisú alkoholokat vagy egyéb, helyileg alkalmazott gyógyászati készítményekhez szokásos alapanyagokat. További segédanyagok adagolása is kívánatos lehet. A fenti alkotórészeken túlmenően a találmány szerinti gyógyászati készítmények egy vagy több további segédanyagot is tartalmazhatnak, így hígítószereket, puffer anyagokat, ízesítő szereket, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket, felületaktív anyagokat, sűrítő szereket, kenőanyagokat, tartósítószereket (ideértve az antioxidánsokat is) stb. A találmány értelmében alkalmazzuk először az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célokra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
