201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
1 HU 201517 B 2 mint pl. metánszulfonátja használatosak, így példának okáért az előbbeikben már megemlített betegségek és kóros állapotok kezelésére. Az A|, At és A3 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek komplexeit, különösen az alkalmas paramágneses és/vagy radioaktív fémekkel képezett komplexeket jó oldhatóságuk és elviselhetőségük miatt az orvostudományban diagnosztikai célokra kontrasztanyagként lehet használni, így például a röntgendiagnosztika, a radionuklid-diagnosztika, az ultrahanggal történő és/vagy a mágneses magrezonancián alapuló diagnosztika területén. Tekintettel arra, hogy a polietilénglikol-monoalkil-éterek, melyeket az (I) általános képletű vegyületek, illetve ezek kiindulási vegyületei és köztitermékei előállításánál használunk - amennyiben ezekben egy bizonyos számnál, mint például 3-4-nél több -(CH2-CH2-0)-(Ia) képletű egység van - egységes formában aligha állnak rendelkezésünkre, hanem ezek rendszerint többféle polietilénglikol-monoalkil-éter keverékéből állnak, és ezért csak olyan (I) általános képletű vegyületekhez vezethetnek, melyek rendszerint ugyancsak a megfelelő keverékek formájában fordulnak elő (ezekben az egyes vegyületek az (la) általános képletű egységek számában különböznek egymástól), a jelen esetben ezen egységek számát átlagérték formájában adjuk meg. Ez azt jelenti, hogy ha valamely (I) általános képletű vegyületben n átlagértéke legalább 9, úgy az egyes (I) általános képletű vegyületekben kb. 5 - kb. 13 (la) képletű egység lehet jelen. Ezen n szám átlagértéke 9-től 20-ig terjedő egész szám, előnyösen 9-től 17-ig terjed, de még előnyösebben 10—17, vagyis az ismétlődő (la) képletű egységek átlagos molekulatömege legalább 396, előnyösen 440-748 között van. Az R alkilcsoport elsősorban metilcsoportot jelent, de etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc.butil-csoport is lehet, míg m értéke előnyösen 0. Az Ai, A2 és A3 csoportok eltérő jelentésűek is lehetnek, de előnyösen azonos csoportokat képviselnek. Valamely Ai, A2 és/vagy A3 acilcsoport a Z-C(=0)-(Ib) általános képletnek felel meg, ahol Z jelentése 5-11 szénatomos alkil-, különösen n-pentil-, n-hexil-, n-heptil- vagy n-oktil-csoport, vagy egy R°-0-C(=0)-(Ic) általános képletű csoport, ahol R° jelentése 1-4 szénatomos alkil-, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc.butil-csoport, vagy egy R°-0-C0-CH2-NH-C(=0)-(Id) általános képletű csoport, ahol R° jelentése a fenti. Az Ai, A2 és A3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fémkomplexei paramágneses átmeneti fémekkel - a lantanoidákat is beleértve - valamint a periódusos rendszer harmadik főcsoportjába tartozó fémekkel képezett komplexek lehetnek, melyek adott esetben radionuklidek formájában vannak. Előnyösek a megfelelő háromértékű fémekkel, így különösen a három vegyértékű vassal, a mangánnal és krómmal, továbbá a megfelelő lantanoidákkal, így különösen a gadoliniummal, valamint a diszpróziummal, a háromértékű európiummal, a holmiummal. a lantánnal és a háromértékű itterbiummal képezett komplexek. A periódusos rendszer harmadik főcsoportjába tartozó alkalmas fémek közül a gallium és az indium előnyös, mimellett leginkább ezek radioaktív izotópjai, például a 67Ga és a I15In jönnek tekintetbe. További radionuklidok még például a fentiekben említett fémek radioaktív izotópjai, mint pl. a háromértékű l40La vagy l69Yb. A jelen találmány szerinti vegyületek értékes tulajdonságokat mutatnak fel, így az (I) általános képletű vegyületeknek olyan fiziológiai hatásaik vannak, melyek a deferrioxamin B hatásaival analógok. Ezért az előbbieket az utóbbival azonos célokra lehet alkalmazni, így az Ai, At és A3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fentiekben leírt fémkomplexei, melyek kontrasztanyagként való felhasználásra alkalmas tulajdonságokkal rendelkeznek, a diagnosztikában kontrasztanyagként alkalmazhatók. Az ilyen (1) általános képletű vegyületek előnye, hogy hatásukat például patkányokon műtéti úton kialakított epefisztulán át az epében, valamint a vizeletben észlelhető megnövekedett vaskiválasztás révén ki lehet mutatni, emellett további előny a deferrioxamin B-hez képest a lényegesen jobb oldhatóságuk; ez egy olyan tulajdonság, ami a normálisan szokásos parenterális alkalmazási módot lehetővé teszi. Még további előnyt jelent a találmány szerinti vegyületek vonatkozásában az a két tény, hogy egyrészt semleges vegyületekről van szó. melyek lokálisan jól el viselhetők, másrészt ezek a vegyületek hosszabb ideig tartózkodnak a szervezetben. Mindezeken túlmenően az Aj, A2 és/vagy A3 helyettesítőként valamilyen acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek orális alkalmazás esetén a kívánt aktivitást mutatják. Ezért az (I) általános képletű új vegyületeket ugyanazon az indikációs területen lehet alkalmazni, mint a deferrioxamin B-t, nevezetesen mindazon funkciózavarok kezelésére, melyeknél a háromértékű vas koncentrációja a szervezet bizonyos sejtjeiben a normális szintnél jelentősen magasabb, így a szóban forgó új vegyületeket például hemokromatózis vagy hemosziderózis kezelésére, továbbá alumíniumionokat megkötő tulajdonságuk folytán még például dialízis-encephalopathia, osteomalácia és Alzheimer-kór kezelésére is lehet használni. A fentiekben említett fémkomplexek vízben kiválóan oldódnak és jól elviselhetők; ezeket kontrasztanyagként (úgynevezett „image enhancers”) az orvostudomány diagnosztikai szakterületén lehet alkalmazni, így pl. a röntgendiagnosztikában, a radionuklid-diagnosztikában, az ultrahanggal végzett vizsgálatoknál és/vagy különösen a mágneses rezonancián alapuló diagnosztikában (MRI: magnetic resonance imageing). A találmány előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és az ilyen vegyületek háromértékű paramágneses átmeneti fémekkel - a lantanoidokat is beleértve -, így különösen vas(III)-mal, mangán(III)-mal és gadolinium(III)-mal, vagy pedig a periódusos rendszer harmadik főcsoportjába tartozó fémekkel, különösen gallium(III)-mal vagy indium(III)-mal, valamint az alkalmas radionuklidokkal képezett komplexei előállítási eljárására vonatkozik, ahol R jelentése metilcsoport, X a korábbiakban már megadott jelentésű, m értéke 0. n átlagos értéke 10-17, különösen 11-12 és Ai. A2 valamint A3 egyaránt hidrogénatomot képvisel. A találmány elsősorban a példákban ismertetett vegyületek előállítására vonatkozik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
