201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
HU 201517 B 2 Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így - többek között - a peptidkémiából általában véve ismert analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Az eljárásra jellemző, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben R és n az előbbiekben megadott jelentésű, Y2 hidrogénatom és Y| valamilyen -X-Zi (Illa) általános képletű csoportot jelent, melyben X jelentése a fenti és Z| olyan lehasítható csoport, amely az Y2 hidrogénatommal együtt lehasadva a reakciópartnerek között vegyértékkötés keletkezését eredményezi, és ahol A° hidrogénatom, vagy egy aminocsoportot védő csoport, mimellett bármelyik A|°, A20 és A30 helyettesítő egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamilyen alkalmas védőcsoportot vagy egy fent meghatározott Ai, A2 illetve A3 acilcsoportot jelent, majd szükséges esetben egy, a találmány szerinti eljárással kapott vegyületben levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy kívánt esetben a találmány szerint kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben Ai, A2 és A3 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, ezt vagy ezeket acilcsoportra kicseréljük és/vagy kívánt esetben valamely találmány szerint kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Ai, A2 és A3 hidrogénatomot jelent, fémkomplexszé alakítjuk át. A hidrogénatommal égyütt a kívánt vegyértékkötés keletkezése közben lehasítható Zi csoport például egy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, különösen valamilyen erős savval, előnyösen egy szervetlen savval észterezett hidroxilcsoport, így legalább 19 atomszámú halogénatom (hidrogén-halogeniddel képezett észter), elsősorban klóratom, de ez bróm- vagy jódatom is lehet, továbbá azidocsoport (nitrogén-hidrogénsavval. más néven hidrogén-aziddal képezett észter). További lehasítható Z| csoportok például a gyűrűbeli nitrogénatomjukon át kapcsolódó azaciklusos. így például diazaciklusos csoportok, melyek előnyösen monociklusosak és elsősorban pentaciklusosak (vagyis a gyűrű öttagú). Ilyen pl. az 1-imidazolilcsoport. Ez utóbbiakat rendszerint olyan (III), illetőleg (IV) általános képletű kiindulási vegyületek esetében használjuk, melyekben a (Illa) általános képletben szereplő X csoportot jelentő -C(=0)-(NH-S02)m- általános képletű csoport m indexének értéke 0. Az At0, A20 és/vagy A30 helyettesítők védőcsoportként elsősorban valamilyen alkalmas szerves szililcsoportot jelentenek, melyek az (Ra)(Rb)(Rc)Si-(lVb) általános képletnek felel meg. Ebben Ra és Rb egymástól függetlenül valamilyen szénhidrogéncsoportot, így egy rövidszénláncú alkilcsoportot, mint pl. etilcsoportot, terc-butil-csoportot, n-pentilcsoportot, izopentilcsoportot vagy n-hexilcsoportot, de különösen metilcsoportot, vagy pedig adott esetben rövidszénláncű alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy feni!-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot. mint például fenilcsoportot, p-tolil-csoportot, benzilcsoportot vagy fenetilcsoportot jelent, mimellett ezek előnyösen azonosak. Rc jelentése halogénatom. különösen klóratom, vagy pedig az Ra és Rb fenti jelentései közül bármelyik megnevezett szénhidrogéncsoport, különösen metilcsoport. Alkalmas szililcsoportok például a tribenzil-szilil-. a fenil-dimetil-szilil-. a benzil-dimetil-szilil-, a hexil-dimetil-szilil-, a terc-butil-dimetil-szilíl-, a trietil-szilil- és a dietil-klór-szilil-csoport, de különösen alkalmas a dimetil-klór-szilil-csoport és mindenekelőtt a trimetil-szilil-csoport. Az A° helyettesítő mint az aminocsoport védőcsoportja, amely az aminocsoport reakcióképességét nem korlátozza, előnyösen ugyancsak egy szerves szililcsoport, így egy fentiekben megnevezett csoport, de különösen a dimetil-klór-szilil-csoport és mindenekelőtt a trimetil-szilil-csoport lehet. Egy ilyen csoportnak ezen felül egy aktiváló hatása van az aminocsoport reakcióképességére nézve, ezért az aminocsoportot aktiváló csoportként is szolgálhat. Magát a reakciót önmagában véve ismert módon valósítjuk meg. A reakciót amikor a (III) általános képletű kiindulási anyagot, ahol Y1 egy (Illa) általános képletű csoportot jelent, melyben Z\ reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, különösen halogénatom és elsősorban klóratom, olyan (IV) általános képletű kiindulási anyaggal reagáltatjuk, melyben Y2 hidrogénatomot jelent, ugyanakkor Ai°, A20 és A30 jelentése hidrogénatomtól különböző, mimellett a megfelelően alkalmas védőcsoportok rendszeritjt szerves szililcsoportok, különösen dimetil-klór-szilil-csoport és mindenekelőtt trimetil-szilil-csoport, míg A° előnyösen egy aminocsoport védelmére alkalmas védőcsoport, szokásosan egy szerves szililcsoport. különösen dimetil-klór-szilil-csoport és elsősorban trimetil-szilil-csoport, előnyösen bázisos körülmények között, valamilyen alkalmas aprotikus (aprotonos) bázis mint savmegkötő szer jelenlétében folytatjuk le. Ilyenek például a megfelelő szerves bázisok, például a tercier aminok, így a tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például a trietil-amin, az etil-diizopropil-amin vagy a tributil-amin, továbbá a di-(rövidszénláncú)-alkil-anilinek, mint például az N,N-dimetil-anilin vagy az N,N-dietil-anilin, valamint az N-(rövidszénláncú)-alkil-(oxa- vagy aza)-(rövidszénláncú)-alkilén-aminok, így például az N-metil-piperidin, az N-etil-piperidin. az N-metil-tnorfolin, az N-etil-morfolin vagy az 1,4- -dimetil-piperazin, vagy pedig a nitrogéntartalmú heteroaromás bázisok, mint például a piridin. a kollidin vagy a kinolin. A reakciót előnyén víz teljes kizárása közben végezzük és rendszerint valamilyen alkalmas aprotikus szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében dolgozunk, szükséges esetben hűtést vagy melegítést alkalmazunk és/vagy a reakciót valamilyen inert gázatmoszféra alatt folytatjuk le. Amennyiben a (III) általános képletű kiindulási anyag olyan, hogy abban Y| egy (Illa) általános képletű csoportot jelent, melyben az X-et jelentő -C(=0MNH-S02)m- általános képletű csoport m indexének értéke 0 és Zi gyűrűbeli nitrogénatomján keresztül kapcsolódó azaciklusos csoport, így 1-imidazolilcsoport, úgy ezt egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, melyben A|°, A20 és/vagy A30 jelentése acilcsoporton vagy valamilyen védőcsoporton túlmenően hidrogénatom is lehet és A° az amino-védőcsoporton kívül még ugyancsak hidrogénatomot jelenthet. Az ilyen reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le. mimellett protonos oldószereket is használhatunk, a vizet is beleértve. Szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben és/vagy inert gázatmoszféra alatt dolgozunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
