201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
HU 201517 B 2 A találmány új, (I) általános képletű deferrioxaminvegyületek polietilénglikol-karbaminát származékai és az Ai, A2 és A3 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek komplexei előállítására, valamint az említett vegyületek komplexét tartalmazó, gyógyszerészeti célokra szolgáló kiszerelési formák elkészítésére és a megfelelő diagnosztikumokra vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n átlagos értéke 9-től 20-ig terjedő egész szám, X egy -C(=0)-(NH-S02)m- általános képletű csoportot képvisel, melyben m értéke 0 vagy 1 és ha m jelentése 1, úgy a karbonilcsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik, és Ai, A2 és A3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, a következőkben megnevezett acil-csoport. Az Ai, A2 és A3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek paramágneses átmeneti fémekkel - ideértve a lantanidákat -, a periódusos rendszer harmadik főcsoportjába tartozó fémekkel, valamint megfelelő radionuklidokkal komplexeket alkotnak, amelyek előállítása a találmány tárgyát képezi. A deferrioxamin B, melynek szerkezetét a (II) képlet szemlélteti, ismert vegyület llásd: H. BICKEL és szerzőtársai: Helv. Chim. Acta. 46. kötet. 1385. oldal (1963)]; szisztematikus neve a hivatalos IUPAC-nómenklatúra C-06 szabálya (kicserélési nómenklatúra) szerint: 6,17.28-trihidroxi-7.10.18,21,29-pentaoxo-6,11,17, 22.28-pentaaza-triakontil-amin. Az egyszerűség kedvéért azonban a továbbiak során a találmány szerinti vegyületek elnevezését triviális nevekből fogjuk levezetni. mimellett az egyes acilcsoportok pozícióját mindig az 1-helyzetű aminocsoport N-nel jelölt nitrogénatomjához viszonyítjuk, illetve a 6-, 17- és 28- -helyzetben levő hidroxilcsoportokban levő és O, O’, illetve O" jelzéssel jelölt oxigénatomokra vonatkoztatjuk. A deferrioxamin B és addíciós sói tulajdonságai közé tartozik, hogy képes(ek) stabil kelátjellegű fémkomplexeket képezni, különösen a három vegyértékű fémionokkal, így a króm(III)ionokkal. az alumíniumionokkal és elsősorban a vas(III)ionokka). Megfelelően alkalmazva a deferrioxamin B képes megakadályozni, hogy a szövetekbe vastartalmú pigmentek rakódjanak le, illetve a szervezetben már meglévő vaslerakódás esetén, így pl. hemokromatózis, hemosziderózis, májcirrózis vagy három vegyértékű vassal történő mérgezés esetében, a vas kiválasztása irányába hat. A deferrioxamin B-nek és sóinak, mint pl. metánszulfonátjának alkalmazási területe általában véve minden olyan kóros állapotra kiterjed, melyekben a szervezet vas( III honokkal történő túlterhelése szerepet játszik. Ilyen betegségek például a thalassaemia major (más néven mediterrán anémia), a sarlósejtes anémia (más néven drepanocitémia). a szideroakresztikus anémia. az aplasztikus anémia, valamint további anémiás kórformák, melyekben a hemosziderózisnak (vagyis a vaskészlet helyi és általános emelkedésének az egyébként károsodást még nem szenvedett testszövetekben) lényeges szerepe van. Ide tartoznak még az olyan kóros állapotok is, melyek többszöri vértranszfúzió után, vagy hiányos, illetve károsodást szenvedett vesefunkció miatt többször megismételt dialízises kezelés után alakulnak ki a betegeknél. Komplexképző tulajdonságainak köszönhetően a deferrioxamin B hatásos még azokra a betegségekre is, melyeket vas(III)ionoktól függő mikroorganizumusok és paraziták okoznak; ilyen különösen a malária. A többi három vegyértékű fémmel történő komplexképző tulajdonság is ezeknek a fémeknek a szervezetből történő kiválasztására alkalmas, így pl. az alumínium eltávolítása lehetséges a dialízis-encephalopathiában és az osteomaláciában, valamint az Alzheimer-kór néven ismert túl korai szellemi leépülésben (dementia presenilis). Hátrányként kell tekinteni azonban, hogy a deferrioxamin B és sói egyrészt orális alkalmazáskor nem kielégítő mértékben hatásosak, másrészt parenterális alkalmazás esetén gyorsan kiválasztódnak. Ezért a nevezett hatóanyagot és sóit lassan végzett szubkután infúzió alakjában szokták alkalmazni, de ez vagy a beteg kórházi kezelését teszi szükségessé, vagy pedig - ambuláns kezelés esetén - szükség van egy hordozható mechanikai berendezésre, így valamilyen elektromos áramfonásról működő infúziós fecskendőre. Körülményességüktől eltekintve ezek a módszerek viszonylag magas költségekkel járnak együtt, ezért alkalmazásuk nagyon korlátozott. A harmadik világ országaiban történő és kiterjedt mértékű kezelés ilyen körülmények között gyakorlatilag kizárt. A defetrioxamin B a szervezetben csak rövid ideig marad meg. ennek az a következménye, hogy a szokásos beadási formák alkalmazásakor a hatóanyag nagyobb hányada kihasználatlanul kiválasztódik, mielőtt még a kívánt hatást kifejtené. Az N-acilcsoportban polietilénglikol-lánccal rendelkező (I) általános képletű vegyületek újak. Kiválasztódásuk nem várt módon lassabb, ezért a szervezetben hosszabb ideig tartózkodnak. Ezáltal lehetővé válik, hogy a deferrioxamin B szóban forgó származékait a szokásos időközökben, így például naponta egy-három alkalommal parenterálisan beadhassuk bóluszinjekciók formájában. A találmány szerinti vegyületek különösen fontos előnyös tulajdonsága meglepően jó oldhatóságuk mind szerves oldószerekben (így halogénezett rövidszénláncú alkánokban, mint pl. kloroformban vagy diklór-metánban), mind vízben (az utóbbiban az oldhatóság mintegy 30 tömegszázalékot ér el). A rendkívüli jó vízoldhatóság különösen a parenterálisan beadható gyógyszeralakoknál fontos, annál is inkább, mivel így a semleges (I) általános képletű vegyületeket szabad formában lehet alkalmazni és eltekinthetünk a savaddíciós sók alkalmazásától, ami egyébként a deferrioxamin B esetében szokásos. A polietilénglikolszekvencia megfelelő megválasztásával a speciális célokra megkívánt fizikai és fiziológiai tulajdonságokat még finomabban beszabályozhatjuk, illetve azokat az optimumra beállíthatjuk. Azok az (I) általános képletű, új vegyületek, melyekben Ai, A2 és/vagy A3 acilcsoportot képvisel, orálisan alkalmazva lényegesen hatásosabbak, mint a deferrioxamin B vagy sói, és ennek megfelelően alkalmazhatók. Az új. (I) általános képletű vegyületeket ennélfogva ugyanazon az indikációs területen lehet alkalmazni. mint amelyekre a deferrioxamin B és sói. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
