201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
HU 201509 B ~> 2. táblázat (la) jelű vegyületek A vegyület R2 száma R3 R4 R5 R1 R7 Összegképlet fizikai jellemző op. (*C) NMR-spektrum TMS belső standard 8 (ppm) B-2 Me Me H Me OH Et C24H31FO3 1,00-1,83 (6H), 1,21 (3H), 1,86- 2,52 (4H), 2,03 (3H), 2,21 (3H), 2,30 (3H), 4,08 (2H), 4,32 (1H), 4,48 (1H), 6,60 (1H), 6,83-7,42 (4H) B-3-(CH=CH)2-H H OH H C23H23FO3 47,0-49,0 1,00-1,78 (6H), 1,78-2,50 (4H), 4,32 (1H), 6,73-7,58 (8H), 7,60- 7,85 (1H), 7,90-8,13 (1H), 8,36 (2H) B-4 Me Me H Me OMe Me C24H31FO3 1,00-1,77 (6H), 1,85-2,50 (4H), 2,11 (6H), 2,17 (3H), 3,23 (3H), 3,61 (3H), 4,42 (1H), 6,70 (1H), 6,75-7,33 (4H) 1. példa Az 1. számú vegyület előállítása 25 2.4.5- Trimetil-fenolnak (2.0 mg) és 7-(4-fluor-fenil)-7-hidroxi-heptánsavnak (3.5 g) toluolban (60 ml) készített oldatához hozzáadunk bór-trifluorid-etil-étert (0,56 ml) 70 °C hőmérsékleten és a reakciót ezen a hőmérsékleten folytatjuk 6 órán át. Levegőn való 30 lehűlés után a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kroma- 35 tografáljuk. eluálószerként etil-acetát/hexán (1:5) elegyét alkalmazva és a kapott terméket etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 7-(4-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3.5,6-trimetil-fenil)-heptánsavat (4,5 g) (1. számú vegyület). A vegyület fizikai jel- 40 lemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. A leírtak szerint állítjuk elő a 2-4., 6., 8-11., 14—16., 19-26. és 44—46. számú vesyületeket. 45 2. példa Az 57. számú vegyület előállítása 4.5- Dimetil-katecholnak (663 mg) és 7-(4-fluor-fenil)-7-hidroxi-heptánsavnak (1,15 g) toluolban (18 ml) készített oldatához hozzáadunk nátrium-p-toluol- 50 szulfonát-monohidridet (455 ml) és a reakciót 100 °C hőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Levegőn való lehűlés után a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium- 55 -szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/hexán (1:7) elegyét alkalmazva, így kapjuk a 7-(4-fluor-fenil)-7-(2.3-dihidroxi-5.6-di- 60 metil-fenil)-heptánsavat (530 mg) (57. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő az 54. és 56. számú vegyületeket. 65 3. példa Az 5. számú vegyület előállítása Etil-7-(2-hidroxi-3,5,6-trimetil-fenil)-7-fenil-heptanoátnak (1,12 g) tetrahidrofuránban (20 ml) készített oldatához lítium-alumínium-hidridet (0,17 g) adunk jéghűtés közben és a reakcikóelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A kapott reakcióelegyhez híg kénsav-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/hexán (1:4) elegyet alkalmazva. így kapjuk a 7-(2-hidroxi-3,5,6-trimetil-fenil)-7-fenil-heptanolt (0,81 g) (5. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 4. példa A 7. számú vegyület előállítása Diklór-metán (10 ml) és dimetil-formamid (0.43 ml) elegyéhez tionil-kloridot (0.24 ml) adunk -10 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 20 órán át. A kapott oldathoz hozzáadjuk 7-(4-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,5,6-trimetil-fenil)-heptánsavnak (1.0 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát és a kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez izopropil-amint (0,48 ml) és trietil-amint (1,1 ml) adunk és a reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre emeljük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át és 1 n sósav-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és a kapott kristályokat izopropil-éterből átkristályosítjuk. így kapjuk az N-izopropil-7-(4-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3.5.6-trimetil-fenil)-heptánsav-10
