201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
HU 201509 B T -amidot (0,64 g) (7. számú vegyület). A vegyidet fizikai jellemzőit és NMR-adatát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 5. példa A 12. számú vegyület előállítása 7-(4-Fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-heptánsavnak (1,32 g) ecetsavban (10 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük brómnak (0,19 ml) ecetsavban (2 ml) készített oldatát jéghűtés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A kapott reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 7-(5-bróm-2-hidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-(4-fluor-fenil)-heptánsavat (1,04 g) (12. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 13. számú vegyületet. 6. példa A 41. számú vegyület előállítása Etil-7-(4-fluor-fenil)-7-[2-hidroxi-5-(3-oxo-butenil)-3,4,6-trimetil-fenil]-heptanoátnak (0,95 g) tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatához hozzáadunk vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (5 ml) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot I n sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, így kapjuk a 7-(4-fluor-fenil)-7-[2-hidroxi-5-(3-oxo-butenil)-3,4,6- -trimetil-fenilj-heptánsavat (0,85 g) (41. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-adatát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 17., 29. és 33. számú vegyületeket. 7 7. példa A 35. számú vegyület előállítása Metil-7-(3-acetil-6-metoxi-2,4,5-trimetil-fenil)-7- -(4-fluor-fenil)-heptanoátnak (1,6 g) diklór-metánban (15 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük bór-tribromidnak (1,4 ml) diklór-metánban (15 ml) készített oldatához -78 "C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre emeljük és ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 5 órán át. A kapott reakcióelegyet jéggel hűtjük és vizet adunk hozzá. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 7-(3-acetil-6-hidroxi-2.4.5-trimetil-fenil)-7-(4-fluor-fenil)-heptánsavat (0.87 g) (35. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-adatát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 40. és 43. számú vegyületeket. 8. példa A 32. számú vegyület előállítása 7-(4-Fluor-fenil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2,4,5-trimetil-fenil)-heptánsavnak (1,8 g) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatához hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten nátrium-bór-hidridet (176 mg) és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez acetont adunk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott anyaghoz vizet és etil-acetátot adunk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kristályos anyagot kapunk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így kapjuk a 7-(4-fluor-fenil)-7-(6-hidroxi-3-hidroxi-metil-2,4,5-trimetil-fenil)-heptánsavat (740 mg) (32. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-adatát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 9. példa A 18. számú vegyület előállítása Etil-7-(4-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-heptanoáthoz (1,0 g) hozzáadunk szulfuril-kloridot (0,38 g) 0 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk az etil-7-(5-klór-2-hidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-(4- -fluor-fenil)-heptanoátot (4,5 g) (18. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-adatát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 10. példa A 27. számú vegyület előállítása 7-(4-Fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-heptánsavnak (7,5 g) és diklór-metil-metil-éternek (5,7 ml) diklór-metánban (80 ml) készített oldatához hozzáadjuk titán-tetrakloridnak (6,9 ml) diklór-metánban (40 ml) készített oldatát jég/nátrium-klorid hűtés közben mintegy 2 óra alatt. A reakcióelegyet ezután jeges vízhez adjuk és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó kristályos anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. így kapjuk a 7-(4-fluor-fenil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2,4,5-trimetil-fenil)-heptánsavat (7,8 g) (27. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 28., 30., 31. és 61. számú vegyületeket. 11. példa A 34. számú vegyület előállítása 7-(4-Fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-5-hidroxi-metil-3,4,6-trimetil-fenil)-heptánsavnak (0,67 g) metanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
