201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201509 B 2 A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a későbbiekben bemutatott referencia példák szerint állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületeket szintén ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Y jelentése hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, aminokarbonil-csoport, helyettesített aminokarbonil-csoport, az olyan vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben Y jelentése hidroxil-metil-csoport, karboxilcsoport, vagy alkoxikarbonil-csoport az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. Az 1. reakció vázlatban szereplő képletekben Z jelentése az (a) általános képletű csoport és ebben R*. R2, R-\ R4. R5 és X jelentése és n értéke a megadott, R8 és R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, R1* és R12 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport va<iy arilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R1' és R1- közül legalább az egyik jelentése hidroxilcsoporttól és 1-6 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő olyan vegyületekből állítjuk elő, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom csoport, a 2. reakcióvázlat szerint. A 2. reakcióvázlat szerint abban az esetben, ha R1 jelentése védett hidroxilcsoport, a védőcsoportot eltávolíthatjuk úgy, hogy a kapott vegyületet savas hidrolízisnek vagy katalitikus redukciónak vetjük alá a reakció befejeződése után és így az (I) általános képletű fenolszármazékokat kapjuk. A 2. reakcióvázlatnak megfelelően az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy az R4 helyén halogénatomot (klór- vagy brómatomot) tartalmazó vegyületet redukáljuk. A 2. reakcióvázlatban szereplő képletekben E jelentése (b) általános képletű csoport (és ebben X, Y jelentése és n értéke a megadott) R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport. fenilcsoport vagy benzilcsoport, R14 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R15 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport. Az (I) általános képletű fenolszármazékok közül azok, amelyek Y helyén szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, antagonista hatásúak az eikozanoidok, így például a tromboxán A2. prosztaglandin H2, prosztaglandin D2 receptoraival szemben, ezt in vitro kísérlettel bizonyítottuk. In vivo kísérletekben az Y helyén metilcsoportot, hidroxi-metilcsoportot. helyettesített hidroxi-metilcsoportot, észterezett vagy amidéit karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek. abban az esetben, ha ezek az élő szervezetben végbemenő oxidáció során karboxilcsoporttá alakulnak (például Cű-oxidálással. ß-oxiddlassal). akkor az így kapott fenolszármazékok antagonista hatásúak az eikozanoidok, a tromboxán A2, prosztaglandin H2, prosztaglandin D2 receptoraival szemben. Az élő szervezetben a tromboxán A2 általában az arachidonsavból szintetizálódik a vérlemezkékben vagy a leukocitákban prosztaglandin H2 segítségével. A tromboxán A2 és a prosztaglandin H2 fiziológiai aktivitása erős vérlemezkeaggregációs hatásban és a véredények és a légcső sima izomzatúnak már nagyon kis koncentrációkban kifejtett összehúzó hatásában nyilvánul meg. így például ismert, hogy a tromboxán A2 termelése általában fokozza a betegeknél a trombózis, a szívinfarktus, az agyi infarktus, az érelmeszesedés, a diabetikus hipertenzió és az asztma kialakulásának lehetőségét. Ennek megfelelően az olyan Hetek, amelyek antagonista hatásúak a tromboagy a prosztaglandin H2 receptorokkal szembe,.. aík. ;mázhatok trombózis elleni szerként, értágítószerként. ergörcs elleni szerként, vérnyomáscsökkentő szerként, asztma elleni szerként és érelmeszesedés elleni szerként, mind a betegségek gyógyítására, mind megelőzésére, amely betegségek az erek összehúzódásában, érgörcsben, vérlemezkeaggregációban, trombózisban és a légutak összeszűkülésében nyilvánulnak meg. A találmány szerint előállított (I) általános képletű fenolszármazékok tehát gátolják az arachidonsav, a kollagén, az adenozin-difoszfát (ADP), a vérlemezkéket aktiváló faktor (PAF) által kiváltott vérlemezkeaggregációt és ugyancsak gátolják az U-44069 vagy az U-46619 farmakológiai aktivitását, amelyek prosztaglandin H2 analógként ismertek és vérlemezkeaggregációt, légutak összeszűkülését és érszűkületet okoznak a tromboxán A2 vagy a prosztaglandin H2 receptorok útján. A vegyületek ezen kívül kedvezően hatnak az aritmia és az infarktus kialakulása szempontjából, mint azt patkányokon a szív ischémiás refúziós modellel kimutattuk. A vegyületek kedvezően hatnak patkányok ischémiás vesemegbetegedéseinél és agyi ischémiás rohamok esetén spontán hipertenzív patkányoknál. A találmány szerint előállított vegyületek toxicitása alacsony és biztonságosan adagolhatok orálisan vagy parenterálisan önmagukban vagy gyógyászati készítményeik formájában. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat ismert gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal keverjük össze és így például tablettákat, kapszulákat (lágy kapszulákat és mikrokapszulákat is), folyadékokat, injekciós készítményeket, kúpokat állítunk elő ismert módon. Az adagolási mennyiség a betegtől, az adagolás módjától, a kezelt beteg állapotától és a betegségtől függően változhat. Orális adagolás esetén felnőttnek általában az adag például egy adagolásnál mintegy 0,1-20 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg testtömeg és az adagolást általában naponta egyszer vagy kétszer folytatjuk le. A találmány szerint előállított (I) általános képletű fenolszármazékok a fenolgyűrű oldalláncának a-szénatomján nagy térfogatú csoportot tartalmaznak és aszimmetria központtal is rendelkeznek. Az aszimmetria központ következtében a lehetséges optikai izomerek közül valamelyik különösen erős antagonista hatású az eikozanoidok, így a tromboxán A2. a prosztaglandin H2, prosztaglandin D2 receptorokkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
