201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
HU 201509 B-> szemben. Mivel az az optikai izomer, amely nem mutat antagonista hatást a receptorokkal szemben, egyáltalán nem rendelkezik a tromboxán A2-höz, a prosztaglandin Hí-höz vagy a prosztaglandin D2-höz hasonló aktivitással, a racém vegyületek esetén sem merül fel semmilyen probléma a farmakológiai hatásosság szempontjából. Mivel a találmány szerint előállított vegyületek nagy térfogatú csoportot tartalmaznak az oldallánc a-szénatomján, a vegyületek nehezen inaktiválódnak az élő szervezet anyagcseréje folyamán. így a vegyietekkel hosszú időn keresztül fenntartható a vérben a hatásos koncentráció és kis adagolási mennyiség esetén is kiváló farmakológiai hatást mutatnak a vegyületek. Találmányunkat a továbbiakban a referencia példákkal mutatjuk be. amelyek a kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik, az (I) általános képletű vegyületek előállítását pedig a példákban mutatjuk be. A vegyületek hatásosságának illusztrálására a kísérleti példák szolgálnak. 1. referencia példa A-l - A-4 jelű vegyületek előállítása 4-Bróm-2,3.5-trimetil-anizolnak (4,0 g) vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához hozzáadunk 1.6 M n-butil-lítium-hexán-oldatot (12 ml), majd benzaldehidnek (2.04 g) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatát -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felemelkedni. A kapott reakcióelegyhez vizes káliumhidrogén-szulfát-oldatot adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így kapjuk az a-(4-metoxi-2.3.6-trimetilfenil)-benzil-alkoholt (4,4 g) (A-l jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő az 1. táblázat A-2 - A-4 jelű vegyületeit. 2 2. referencia példa A-5 - A-8 jelű vegyületek előállítása 4.7-Dimetil-5-metoxi-indánnak (3.5 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk bórtribromidnak (5.08 g) diklór-metánban (2 ml) készített oldatát -78 ”C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre emeljük és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet jeges vízzel (10 ml) és etil-acetáttal (50 ml) extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánból kristályosítjuk. így kapjuk a 4.7-dimetil-5-hidroxi-indánt (3,2 g) (A-5 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő az 1. táblázat A-6 - A-8 jelű vegyületeit. 3. referencia példa A-9 - A-13 jelű vegyületek előállítása 4.7- Dimetil-6-metoxi-l-indanolnak (4,0 g) ecetsavban (100 ml) készített oldatához hozzáadunk palládium-kormot (600 mg) és a reakcióelegyet 3 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így kapjuk a 4,7- -dimetil-5-metoxi-indánt (3,5 g) (A-9 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. Hasonló módon állítjuk elő az 1. táblázat A-10 - A-13 jelű vegyületeit. 4. referencia példa A-14 - A-16 jelű vegyületek előállítása 4.7- Dimetil-6-metoxi-l-indanonnak (7.0 g) metanol (100 ml) és tetrahidrofurán (50 ml) elegyében készített oldatához hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (1,2 g) 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez acetont (10 ml) adunk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (50 ml) és etil-acetátot (50 ml) adunk és a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így kapjuk a 4,7-dimetil-6-metoxi-l-indanolt (7,0 g) (A-14 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő az 1. táblázat A-15 és A-16 jelű vegyületeit. 5. referencia példa A-17 - A-20 jelű vegyületek előállítása 4-Etil-2,3,5-trimetil-anizolhoz (7.8 g) hozzáadunk 47 %-os vizes hidrogén-bromid-oldatot és a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldathoz vizet adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyagot hexánból átkristályosítjuk. így kapjuk a 4-etil-2,3.5-trimetil-fenolt (3,6 g) (A-17 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő az 1. táblázat A-18 - A-20 jelű vegyületeit. 6. referencia példa A-21 jelű vegyület előállítása 1.4-Dimetoxi-2.5-dimetil-3-klór-metil-benzolnak (2.5 g) dimetil-szulfoxidban (8 ml) készített oldatához nátrium-cianidot (0.7 g) adunk és a reakcióelegyet 60 °C-on keverjük 3 órán át. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Így kapjuk az l,4-dimetoxi-2.5-dimetil-fenil-acetonitrilt (1,4 g) (A-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
