201473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabad gyökök által okozott megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására
HU 201473 A GSSG rendszer zavarai irreverzibilis károsodást okozhatnak az élő szervezetben. Idevágó összefoglaló szakirodalmi publikációként utalhatunk a „Free-radicals in Biology” című, az Academic Press (New York, San Francisco, London) kiadó gondozásában 1976-ban megjelent könyvre, továbbá Meister, A. által a Life Science 15. 177-190 (1974) szakirodalmi helyen publikáltakra, továbbá a Heindle, H. és Wendel, A. által a Febs. Lett., 73 220-224 (1977) szakiroldalmi helyen publikáltakra. A nyálkahártya csökkent GHS-tartalma kofaktor a gyomor-bél-nyálkahártya toxikus lézióinak előidézésében, amelyet például különböző gyógyszerek okoznak (Strubelt, O. és Hoppenkamps, N.: Arch. Int. Pharmaco. Tber., 262-286. 268-278 (1983)/. A GSH csökkentett koncentrációjú a diabeteszes betegek polimorf magvú leukocitáiban (Chari, S.N. és munkatársai: Am. J. Med. Science, 287. 14-15. (1984)/, a tumorsejtekben a GSH redox-ciklus gátolt /Arrick, B A. és munkatársai J. Bioi. Chem,, 257 1231-1237 (1982)/, agyvérzésnél és agyaninfarktusnál, valamint agyi iskémiánál és agydaganatoknál a GSH-koncentráció szignifikánsan csökken /Frithz, G. és munkatársai: Eur. Neurol., 21.41-47 91982)/ és májcirrhózisban szenvedő betegek vérplazmájában étrendjüktől függetlenül szintén szignifikánsan csökken, ami kapcsolatban van a máj tripeptidszintetizáló képességének a csökkenésével /Rajender, K. és munkatársai: Gastroenterology, 87. 770-776 (1984)/. Az MTDQ és MTDQ-DS vegyületekkel kapcsolatban Fehér János a korábban említett könyvében a következőket ismerteti: „Az erős hatású szintetikus antioxidánsok sajnos nem alkalmazhatók a humán betegségek terápiájában, mert effektiv dózisuk toxikus. A nemrégen magyar szerzők által kifejlesztett MTDQ és MTDQ-DS viszont erős hatású, nem toxikus antioxidánsok, ezért alkalmazásuktól sokat várunk a szabad gyökös patogenézisű humán megbetegedések terápiájában” (lásd összefoglaló rész, 132. oldal). Felismertük, hogy ha 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin, illetve - a 6-helyzet kivételével - szubsztituált származékai és alifás aldehidek kondenzációs termékeit, ezek savaddíciós sóit, illetve ezeknek a 4-helyzetű szénatomon képzett alkánszulfonsavsóit, előnyösen metánszulfonsavsóit, a szervezet által tolerált és hatóságilag engedélyezett mennyiségben a tömegükre vonatkoztatva 0,5-30% mennyiségben vett glutationnal együtt alkalmazzuk, akkor az itt definiált körű antioxidánsok alkalmazásánál jelentkező mellékhatások nem vagy szignifikánsan csökkent mértékben jelentkeznek, továbbá az antioxidánsok antioxidáns és ismertetett terápiás hatása tovább nő. Ez a felismerés a szakember számára annál meglepőbb, ha figyelembevesszük, hogy ezek a hatások in vitro, az élő szervezeten kívül nem figyelhetők meg, és ez feltehetően annak tulajdonítható, hogy a találmány szerinti kombináció az élő szervezetben a glutation-metabolizmusban résztvevő és azzal összefüggő enzimek funkcióit változtatja meg, állítja helyre, szabályozza. Bár nem kívánjuk kötni magunkat semmiféle elmélethez, feltételezésünk szerint a fenti rendkívül előnyös hatások a következő mechanizmuson ala3 púinak. A találmány szerinti kombináció nemcsak emeli a szervezetben a GSH-koncentrációt a glutation bevitt mennyiségének arányában, hanem annál jelentősen nagyobb mértékben, feltételezhetően olyan módon, hogy a májban a fehérjeanyagcseréhez és a detoxikációhoz, továbbá a szervezet immunreakcióihoz szükséges tripeptid-szintetizáló képességet helyreállítja, illetve javítja. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a humán és állatgyógyászatban használható gyógyászati készítmények előállítására 2,2,4-trimetil-l,2- dihidrokinolin-származékok felhasználásával. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy (i) az össztömegre vonatkoztatva 0,012-99,5 tömeg% mennyiségben vett valamely (I) általános képletű 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin-származék - a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy -S03Me csoport és az utóbbiban Me jelentése nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumatom - és (ii) az (i) komponens tömegére vonatkoztatva 0,5-30% glutation keverékét a gyógyszergyártásban szokásosan használt, a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségben vett hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé, takarmánnyá vagy takarmányadalékká alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban felhasználható hordozó- és segédanyagok a szakirodalomból jól ismert, kereskedelmileg beszerezhető anyagok. Az antioxidánsokat a korábbiakban említett, vonatkozó szakirodalmi publikációkban ismertetett módon állíthatjuk elő. A glutation kereskedelmileg beszerezhető anyag. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekként elsősorban a kapszulázott készítményket, tablettákat, vízoldható hatóanyagok esetében injektálható oldatokat, illetve oldható porokat említhetjük, természetesen előállíthatók a találmány szerinti kombináció (i) és (ii) komponeseit külön-külön tartalmazó készítmények, egyidejű vagy egymást követő beadás céljából. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti kombináció mennyisége számos tényezőtől, péládul a kezelendő tünet jellegétől, továbbá a kezelendő egyed állapotától, korától és súlyától, illetve testfelületméretétől függ. A találmány szerinti hatóanyagkombináció alkalmazásával kivédhetők a nem szteorid gyulladáscsökkentők által okozott emésztőszervi nyálkahártya-károsodások, hormonális fogamzásgátlók okozta tomboembólia és májkárosodás. Továbbá a találmány szerinti hatóanyagkombináció hatásos például a következő megbetegedések megelőzésében és kezelésében: trombózis, infarktus, ateroszklerózis, pankreatitisz, diabétesz által okozott angiopátia és más, a lipidperoxidációval összefüggő megbetegedések. A találmány szerinti eljárásban előállítható készítmények előnyeivel kapcsolatban utalunk a korábbiakban elmondottakra. A leírásban a vegyületnevekre használt rövidítéseket és a megfelelő szabatos kémiai elnevezéseket az alábbiakban adjuk meg: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
