201473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabad gyökök által okozott megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására
HU20H73 A MTDQ = 6.6’-metillén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2- dihidrokinolin) MTDQ-DS = 6.6’-metilén-bisz(2,2-dimetil-4- mctánszu!fonsav-l,2-dihidrokinolin) XAX-M = 6,6’-etilidén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2- dihidrokinolin) BHT = 2,6-di(terc-butil)-para-krezol BHA = 2,6-di(terc-butil)-4-metil-anizol EMQ = 6-etoxi-2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-kinolin A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa Humán gyógyászati készítmény 100 tömegrész MTDQ-t és 30 tömegrész glutationt összekeverünk, majd a kapott keverékből 200-200 mg hatóanyagkombinációt tartalmazó, gyomorban oldódó kapszulákat készítünk. Ebből a kapszulából az ajánlott átlagos napi adag 20-30 darab. 1. Kísérleti példa Májcirrhózis kezelése LATI tenyésztésű, CFLP törzsbeli, 20-25 g tömegű, mindkét nembeli egerekből csoportonként 20 állatot veszünk és ezeket normál LATI-tápon tartjuk. A kontrollcsoport a táphoz 1 mg/kg testtömeg napraforgóolajat kap. A pozitív kontrollcsoport 2 ml/kg testtömeg szén-tetrakloridot kap szubkután egy alkalommal. A kezelt csoport 8 nappal a szén-tetraklorid beadása előtt elkezdve napi 100 mg/kg testtömeg MTDQ-t és 30 mg/kg testtömeg glutationt kap, a tápba keverve. A következő csoport csak MTDQ-t kap, az előző csoporttal azonos módon. Mindegyik csoport (kivéve a napraforgóolajjal kezeltet és a pozitív kontrollt) a 9. napon megkapja a szén-tetrakloridot a pozitív kontrollcsoportnál ismertetett módon. A kísérlet 14. napjáig kapják a kezelt csoportok a hatóanyagokat. A 14. napon az állatokat leöljük és a májból tiobarbitursavas reakcióval a malondialdehid prekurozorokat mérjük, amelyek szintje a lipid-peroxidációra jellemző. A mért értékek a következők: kontroll: 0,14 yjg pozitív kontroll: 1,38 p.g/g találmány szerinti kombinációval kezelt: 0,38 \Jg csak MTDQ-val kezelt: 0,72 p/g A morfológiai kép fénymikroszkópos vizsgálata is igazolta az eltérések súlyosságának különbségét. 2. Kísérleti példa Infarktus kezelése Kísérlctcineket korcs kutyákon végeztük, csoportonként 5-5 állattal Premedikáció-Droperidol- Fentanyl-Atropin után feltártuk a szivet, intratrachealis narkózisban baloldali thoracotomia révén. Lekötöttük a ramus descendes anterior art. coronariáit az első ramus obliqus eredése alatt (tesztligatura). Folyamatos EKG ellenőrzéssel megállapítható 5 volt az arrhythmia fellépése és mértéke, valamint az alkalmazott terápia hatásának alakulása. Kísérleti csoportok: 1) Ligáturás állatok kezelése nélkül ún. kontrollcsoport. 2) MTDQ-DS-sel intravénásán kezelt 150 mg/kg ligáturás állatok. 3) GSH-val intravénásán kezelt ligáturás állatok, 20 mg/kg. 4) MTDQ-DS és GSH kombinált terápiával kezelt ligáturás állatok. A kezelés intravénásán történt, az MTDQ-DS 150 mg/kg és GSH 20 mg/kg dózisokkal. A ligatura hatására kamrai extrasystolék alakultak ki, amelyeknek száma percenként (ún VES/perc) a ligatura utáni második percben átlag értékben a 15, a 8-ik percben 60 volt. A 2-3-4 csoportoknál a kezelést a 10. percben kezdtük el. Az 1. csoportban igen nagy infarktus alakult ki kamralebegés fellépésével és az ismételten alkalmazott elektromos defibrilláció ellenére a kutyák elpusztultak. A szívizom mintákban súlyos kiterjedt kóros eltéréseket észleltük. A 2. csoportban a kezelés után 10 perccel a VES/perc átlag értékben 10-re csökken, az elektromos defibrilláció eredményes. A szívizom mintákban az 1. csoporthoz viszonyítva átlagosan 30%-os volt a kóros eltérések súlyossága és kiterjedése. A 3. csoportban a VES/perc a kezelés utáni 2-3 percben 15-re csökken, de ez a hatás csak átmeneti, mert az 5. perctől kezdve emelkedett. A kezelés utáni 7. percben elérte a 40-t. A szívizom mintákban kiterjedt és súlyos kóros eltérések voltak látható. A 4. csoportban a kezelés utáni 2-ik percben a VES/perc 10 alá csökken, az infarktus jelek fennálltak, a ritmuszavar nem jellemző, az akut időszakban viszonylag stabil elektromos tevékenység látszik. A szívizom mintákban tehát az infarktus területet is beleérve nem, vagy csak kis mértékben mutatkozott eltérés az egészséges kontrolihoz viszonyítva. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás szabad gyökök által okozott megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az össztömegre vonatkoztatva 0,012-99,5 tömeg% mennyiségben vett valamely (I) általános képletű 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin-származék - a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy -SOaMe csoport és az utóbbiban Me jelentése nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumatom - és (ii) az (i) komponens tömegére vonatkoztatva 0,5-30% glutation keverékét a gyógyszergyártásban szokásosan használt, a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségben vett hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (i) komponensként 6,6’-metilén-bisz(2,2,4- trimetil-l,2-dihidrokinolin)-t vagy 4-metánszulfonsavsóját használjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
