201473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabad gyökök által okozott megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására
HU 201473 A A találmány tárgya eljárás szabad gyökök által okozott megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására 2,2,4-trimelil-l,2-dihidroklinolin-származékok, célszerűen 6.6’-metilén-bisz(2,2,4-trÍmetil)-l,2-dihidroklinol in és 4-metán-szulfonsavsói, valamint glutation kombinációjának alkalmazásával. Az utóbbi években vált csak ismertté, hogy nagyon különböző eredetű megbetegedések közös előidéző tényezője a szabad gyök (’’Free Radicals in Biology” I-V. kötet, megjelent William A. Pryor szerkesztésében az Academic Press New-York-i kiadó gondozásában 1976-1982-ben; J. Fehér és munkatársai „Free Radicals Reaction in Medicine” megjelent Springer Verlag, Berlin, Heidelberf, New-York, Tokyo kiadó gondozásában 1987-ben). A szabad gyökök hatásainak vizsgálata azt mutatta, hogy ezek számos kórkép primer okozójaként vagy egyes kórképek szerteágazó tüneteinek közös előidézőjeként szerepelnek (Fehér János: „Szabad gyök reakciók jelentése az orvostudományban”, Biogal Gyógyszergyár, 1985., 11. oldal). Fehér szerint a „szabad gyökös reakciók jelentőségének felismerése a biológiában és az orvostudományban összehasonlítható a DNS szerkezetének, a genetikai kód expressziójának, illetve a prosztaglandinok hatásainak a felfedezésével” (lásd az idézett könyv 13. oldalán). A szabad gyök reakcióknak klinikai jelentősége és patogenetikai szerepe a különböző humán megbetegedésekben a fenti összefoglaló könyvben részletes vizsgálat tárgyát képezi. Kapcsolatuk az immunrendszerrel és szerepük az egyes immunpatológiai kórképekben (62-65. oldal), a reumatoid axtritiszben (65. oldal), az ateroszklerózisban (74-80. oldal), a miokardiális iskémiában és az infarktusban (80-83. oldal), a máj megbetegedéseiben (99:105. oldal), a karcinogenézisben (87-97. oldal) bizonyítja, hogy nagyon különböző kórképű és okú megbetegedésekben a szabad gyök a kórokozó. Ismeretes, hogy a következőkben részletesen ismertetésre kerülő (I) általános képletű 2,2,4-trimetil-l,2-dihidroklinolin-származékok antioxidáns hatásuk mellett a rosszindulatú daganatos megbetegedéseknél ionizáló sugarakkal együtt szignifikáns potenciáló hatást (azaz együtt alkalmazva a gyógyhatás nagyobb, mint az ionizáló sugár és a kinolin-származék külön-külön kifejtett hatásának összege) fejtenek ki, xenobiotikumokkal szemben májvédő hatásúak, továbbá kivédik a gyulladáscsökkentők által okozott emésztőszervi megbetegedéseket, az alkohol okozta károsodást, Az említett típusú vegyületekre vonatkozó szakirodalmi publikációként például a 1390 991 számú nagy-britanniai, a 162 358 számú magyar és a 2 265 400 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásokra utalhatunk. Az ilyen típusú vegyületek farmakológiai hatása vonatkozásában a felsorolt szabadalmi leírásokon túlmenően például a fehér, J. és munkatársai álta a Br. J. Exp. Path, 63. 394 (1982) szakirodalmi helyen, Pollák, Zs. és munkatársai által a Strahlentherapie, 154 (7). 499-502 (1978) szakirodalmi helyen, valamint Toncsev, H. és munkatársai által az Int. J. Tiss. Reac., IV/4/ 325-330 (1982) szakirodalmi helyen ismertetettek1 re utalhatunk. A felsorolt farmakológiai publikációk a 6,6’-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin) - a továbbiakban MTDQ - májcirrhózis, hepatitisz, ateroszklerózis és rosszindulatú tumorok ellen kifejtett hatására vonatkoznak. Ezen vegyület diszulfonsavsója csökkenti a prekurzos szekunder aminok által indukált tumorokat (lásd Börzsönyi, M és munkatársai „Inhibition by an antioxidant of the carcinogenic effect of nitrosomorpholine formed in vivo” című előadását a „Proceedings of the VIIth International Symposium on N-nitroso Compounds held in Tokyo, 28th September - 1st October 1981” c., az LARC Scientific Publications 41. számaként Lyonban 1982-ben megjelent publikációban), érelmeszesedésben szignifikánsan csökkenti a plakkok számát /Sulyok, S. és munkatársai: Acta physiologica Hungarica, 64. 437-442 (1984)/, immunodulátor-szerepet fejt ki /Fehér, J. és munkatársai: Drugs Exptl. Clin. Rés. (8-9)., 549-562 (1984)/, valamint adult respiratory distressben, érszűkületben, infarktus és trombózis preventív és akut kezelésében (Török, B. és munkatársai: Basic Res. In. Card, in press) hasznosítható. Ez utóbbi vegyület a 6,6’-metilén-bisz(2,2-dimetil-4-mctánszulfonsav-l,2-dihidrokinolin) - továbbiakban MTDQ-DS -, amely só formájában kerül hasznosításra. Vitathatatlan tehát, hogy a jóval korábban alkalmazott és az említett szabadalmi leírásokban ugyancsak referált antioxidánsok /2,6-di(terc-butil)-para-krezol (BHT); 2,6-di(terc-butil)-4-metilamizol (BHA); és 6-etmoxi-2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-kinolin (EMQ)/ hatásához (humán alkalmazásuk nem jöhet szóba; vitatott a karcinogenitásuk, de ugyanakkor megállapított, hogy a környezeti karcinogéneket potenciálják) képest az előzőekben említett MTDQ és MTDQ-DS, továbbá az XAXM /6,6’-etilidén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidro-kinolin)/ lényegesen kedvezőbb hatású, azaz először tesznek eleget WHO/FAO 976. számú ajánlásának és széles körű klinikai vizsgálat alatt vannak. A klinikai vizsgálat során kitűnt azonban, hogy mellékhatásként például 55 betegből hányinger 5-nél, súlyosabb hányinger 2-nél, transzamináz enyhe aktivitásemelkedése háromnál, reaktív hepatitisz 1- nél, idegbántalom 1-nél jelentkezett, mely mellékhatások mind reverzibilisek voltak /Schratter-Shen, A.U.: Wien. Clin. woch, 95/151, 518-522 (1983)/. Ezen túlmenően főleg nőbetegeknél mammatumor kezelésnél több esetben szintén reverzibilis cholestasis lépett fel (Fodor, J. és munkatársai: Third International Meeting on Progress in Radio-Oncology, March 27-30,1985, Vienna, Austria). Ismeretes továbbá, hogy a glutation (gamma-L- glutamil-L-ciszteinil-glicin) redukált alakja (továbbiakban: GHS) az élő szervezetben a legfontosabb nem fehérjetiol-származék, és 1953-tól folyamatosan kezdték felismerni a szerepét a haemolizisben és a glükóz-foszfát hiányállapotban. A GHS-koncentráció zavara a sejten belül például diazénekkel vizsgálható, és ezzel igazolták a fehérjeszintézisben és a neurotranszmitter anyagok release-nél kifejtett szerepüket. A GHS a glutation-peroxidáz és -reduktáz enzimek jelenlétében hatékony, és a GHS-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
