201469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metoprolol-sót tartalmazó, ozmotikus adagolású, orálisan alkalmazható készítmény előállítására
HU 201469 B 4-307% mennyiségű; d) a metoprolol hatóanyag adagolására legalább egy járat a b) és c) pont szerinti rétegekben, amely összeköti az a) pont szerinti tablettamagot a külső környezettel. Az a) pont szerinti tablettamag össztömegére számítva 5-20 tömeg%, előnyösen 8-10 tömeg% tablettakötőanyagot tartalmaz; 0-5 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%, még előnyösebben 2-4 tömeg% tablettázó csúsztatóanyagot; 0-75 tömeg%, előnyösen 0-45 tömeg%, még előnyösebben 0-20 tömeg% ozmotikusán aktív hajtóanyagot; a maradék vízben mérsékelten oldódó, gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol só. A mérsékelten vízoldható, gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol-só előnyösen metoprolol-fumarát. Ez a só vizes környezetben feloldódik a gyomor-bélcsatomában a vizes nedv hatására, amely diffúzió során felszívódik a féligáteresztő külső rétegen (c) és vízben oldódó rétegen (b) keresztül a tablettamag (a) rekeszébe, ahol folyamatosan képződik a metoprolol és/vagy ozmotikus hajtóanyag koncentrált, ozmotikusán aktív oldata. A koncentrált sóoldat ozmotikus nyomásgrádienst mutat a külső, vizes, gastrointestinalis nedvvel szemben és a tablettamag rekeszét a külső környezettel összekötő egy vagy több járaton (d) keresztül kiszabadul a (b) és (c) rétegekbe, és szabályozott, célszerűen általában állandó sebességgel adagolja a gyógyászati szempontból elfogadható hatóanyagot. A testnedvnek az ozmotikus nyomásgradiens által előidézett beáramlása a gyomor-bélcsatornából a féligáteresztő falon keresztül okozza a metoprolol só folyamatos feloldódását a rendszer magjában (a). A megfelelően kiválasztott metoprolol só csak korlátozottan vagy mérsékelten oldódik a felszívott vizes testnedvben, ami a hatóanyag folyamatos, hosszabb időszak alatti kiszabadulását teszi lehetővé, fenntartva a magkompozíció belső feloldódásának ütemét. A metoprolol só vízoldhatósága célszerűen 0,1- 0,6 g/cm3 körülbelül 37 °C hőmérsékleten, ami egyszerűen a só vízben való feloldásával határozható meg. A metoprolol gyógyászati szempontból elfogadható sói például rövid szénláncú alkán-mono- és dikarbonsavak sói, mint a fumarát-, maleát- és acetátsó, legelőnyösebben a fumarátsó. A megfelelő tablettázó csúsztatóanyagok közé tartozik például a technika állásából ismert kovasav, búzakeményítő, talkum, magnézium-sztearát, sztearinsav és nagy molekulatömegű előnyösen 1000 feletti, polietüén-glikolok, előnyösen magnézium-sztearát. Az ozmotikusán aktív hajtóanyag célszerűen egy cukoralkohol, mint például mannit vagy szorbit; vagy cukorral kombinált poliszacharidok, mint például dextróz vagy maltóz; vagy a többi összetevővel kompatibilis, élettanilag elviselhető ionos só, mint például nátrium- vagy kálium-klorid vagy karbamid. Több disszociálható vegyület ugyancak megfelelő. A kötőanyag komponenst rendszerint a tablettagyártásnál használatos tipikus tablettakötőanyagok közül választjuk; a legelőnyösebb mégis a 10.000- 60.000 molekulatömegű poli-N-vinil-pirrolidon. 3 Igen alkalmas a Povidon USP (USA Gyógyszerkönyv), amelyet a GAF forgalmaz „Plasdone” kereskedelmi néven. A kötőanyag célszerű mennyisége a mag teljes tömegére számítva 5-20 tömeg%, előnyösebben 8,5-15 tömeg%, legelőnyösebben 8,5-13 tömeg%. A poli-N-vinil-pirrolidon azért kedvelt tablettázó kötőanyagként, mivel csökkenti a metoprolol só törékenységét a tablettakészítés során. A fentiekben leírt tablettamagot különálló belső réteggel egyenletesen bevonjuk, ami lényegében vékony, vízben oldódó, filmképző kötőanyag rétegből áll, tömege 0,3-10%, előnyösen 0,5-2% a mag tömegére számítva. Lényegében bármely olyan vízben oldódó filmképző anyag megfelelő, amely gyógyászati szempontból elfogadható. Az előnyös anyagok közé tartoznak, de nemcsak ezekre korlátozódnak, a hidroxi-porpil-mtil-cellulóz, poli(vinilpirrolidon), hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etilcellulóz, metil-cellulóz, polietilén-glikol, poli(oxipropilén)-poli(oxi-etilén) kopolimerek (poloxamerek és fordított poloxamerek). A polietilén-glikolok megfelelő átlag molekula tömege 400-8000, míg a cellulóz származékok viszkozitás foka 3-4 Pa.s. A fenti filmképző kötőanyagok elegye szintén megfelelő, előnyösen legalább 50% hidroxi-propilmetil-cellulózzal, legelőnyösebben hidroxi-propilmetil-cellulóz kisebb mennyiségű polietilén-glikollal és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal kombinálva. Ezenkívül a filmképző kötőanyag réteg tartalmazhat 10%-ig ragadósság elleni szert azért is, leginkább talkumot vagy titán-oxidot, legelőnyösebben 10 tömeg%-ig a filmképző kötőanyag réteg teljes tömegére számítva. A ragadósság ellen esetlegesen használt szerek átlagos részecske mérete tipikusan kisebb 25 mikronnál. A különálló, szemipermeábilis, külső réteg lényegében nem ereszti át a metoprololt, a gastrointestinalis testnedveket azonban átereszti. Filmképzésre alkalmas anyag, amely nem hat károsan a metoprolol sóra. A különálló, külső réteg körülveszi a belső réteget és hozzátapad. Nem oldódik a gyomor-bélcsatomában, nem bomlik el vagy bioerózió útján bomlik le előre meghatározott időszak végén, ami az aktív gyógyszerfelszabadulási időszak végének felel meg. Mindenkor féligáteresztő a gastrointestinalis oldószerrel szemben, de nem az az oldott hatóanyaggal szemben és alkalmas a rendszer felépítésére. A megfelelő anyagok a technika állásából ozmózis és fordított ozmózis membránként ismert membránt képeznek. Ilyen anyagok a kereskedelemben kapható, nem lágyított cellulózacetát, lágyított cellulóz-triacetát, agar-acetát, amilóz-triacetát, béta-glukán-acetát, béta-glukán-triacetát, cellulóz-acetát-etil-karbamát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-metil-karbamát, cellulózacetát-szukcinát, cellulóz-acetát-dimetil-aminoacetát, cellulóz-acetát-etil-karbonát, cellulóz-acetát-metilszulfonát, cellulóz-acetát-butilszulfonát, cellulóz-acetát-propionát, poli(vinil-metil)-éter polimerek, cellulóz-acetát-oktát, cellulóz-acetátlaurát, cellulóz-acetát-p-toluolszulfonát, etil-cellulóz, a szentjánoskenyérmézga triacetátja, cellulózacetát acetüezett hidroxi-etil-cellulózzal, hidroxilezett etilén-vinil-acetát, polimer epoxidokból ké-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
