201469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metoprolol-sót tartalmazó, ozmotikus adagolású, orálisan alkalmazható készítmény előállítására
HU 201469 B szült ozmotikus membránanyagok, alkilén-oxid-alkil-glicidil-éterek, poliuretánok, poliglikolsav és a techika állásából ismert polikation-polianion membránok. Általában olyan membránok használhatók, amelyek folyadék-áteresztőképessége körülbelül 0,01-10 cnr/cm2 x óra vagy nap vagy ennél magasabb, telített oldattal szemben, atmoszferikus nyomáson, kb. 30 °C hőmérsékleten és amelyek ugyanakkor nagymértékben áthatolhatatlanok a metoprolol sóoldat számára. Az előnyös szemipermeábilis membránanyagok közé tartoznak a poliuretánok, cellulóz-acetát, etilcellulóz és cellulóz-acetát-butirát. Legelőnyösebb a cellulóz-acetát. Hasznos l'alanyagokat és készítmény paramétereket ismertet például a 3,916,899 számú USA-beli szabadalmi leírás. A magban lévő metoprolol só mennyisége szabad metoprolol bázisra vonatkoztatva változhat, de előnyösen kb. 30-400 mg, még előnyösebben 10O- 400 mg, még előnyösebben 200-400 mg, legelőnyösebben 250-400 mg, mindenkor só formájában. A találmány szerinti, metoprolol sót tartalmazó orális ozmotikus rendszer a bétai-adrenoreceptort gátló hatóanyagokra érzékeny emlősök kezelésére alkalmazhatók, beleértve az embert is. A javallatok közé olyan betegségek kezelése tartozik, amelyeknél a metoprolol és gyógyászati szempontból elfogadható sói közismerten hasznosak, például hypertonia, angina pectoris, szívarrhythmia, valamint hemodinamikus állandó betegek kezelésénél szívinfarctus esetén a cardiovascularis halálozás csökkentésére. A kereskedelemben tabletta formájában kapható metoprolol-tartarát azonnal felszabadul, mégpedig nem szabályozott sebességgel és nem folyamatos adagolással. Többszörös adagok esetén az ilyen nem folyamatos formák fluktuációt idéznek elő a csúcsérték és minimumérték között a vérplazma szintben, valamint a béta-gátlás fokában. Az ilyen hagyományos formák gyakrabban történő beadása csökkentheti ugyan a fluktuációt, egyes betegeknél azonban kellemetlen lehet és csökkentheti az eredményt. A hagyományos metoprolol só esetén napi egy adag szükséges, ha csak a vérnyomás csökkentésére alkalmazzák, az arrhythmia szabályozására napi három adag javasolt és napi két adag a szívinfarctus, illetve angina pectoris kezelése esetén. A jelen rendszernél kedvező módon napi egy adag szükséges valamennyi fent jelzett indikáció esetén ahhoz, hogy teljesen felszabaduljon az egységenkénti kb. 25-500 rag hatóanyag, előnyösen kb. 30-500 mg metoprolol bázis só formájában, legelőnyösebben 1:1 fumarátsó formájában, ahol az említett hatóanyag kb. 50-90%-a szabadul fel körülbelül 5-12 tömcg%/óra sebességgel. A magrekesz tabletta alakú, amelyet filmképző kötőanyaggal vonunk be, majd ezt a „bevont magot” bevonjuk a féligáteresztő membránanyaggal. A magkompozíciót előnyösen úgy készítjük, hogy a metoprolol mérsékelten vízoldódó sóját kombináljuk a tablettakötőany aggal, célszerűen poli-N-vinilpirrolidonnal. Ezt akár száraz keveréssel és víz vagy etanol vagy víz-etanol elegy jelenlétében történő porítással végezzük, akár pedig úgy, hogy az emlí5 tett, gyógyászatiig aktív anyagot összekeverjük a tablettakötőanyag vizes, etanolos vagy vizes-etanolos oldatával (poh-N-vinil-pirrolidon, vagy hidroxipropil-metil-cellűlóz vagy ezek elegye), ezután pontjuk a keveréket, a granulátumot szárítjuk, őröljük, a szárított granulumot tetszés szerint csúsztatóanyaggal keverjük, végül a keletkező granulumot tablettává préseljük. Ezután a magot vékonyan és egyenletesen bevonjuk a filmképző kötőanyagot, pl. hidroxi-propilmetil-cellulóz vagy egyéb filmképző kötőanyag oldatával, majd az így bevont magot bevonjuk a féligáteresztő hártyaanyagot tartalmazó filmképző oldattal, pl. hagyományos bevonó eljárásokkal, mint a Wurster levegőszuszpenziós eljárás, vagy drazsírozó üstben, így a tablettamag a szemipermeábilis formált fal belsejébe kerül. Az előállított készítményt ellátjuk legalább egy járattal a két rétegen keresztül, hogy a metoprolol só koncentrált vág)' telített oldatként ozmotikusán kiszabaduljon a magból a gyomor-bélcsatornába, szabályozott sebességgé. A járat(ok) in situ alakítható(k) ki valamely ismert módon úgy, hogy a tablettamag bevonására heterogén oldatot használunk, amely szemipermeábilis membrán filmképző oldatot és vízben vagy gastrointestinalis nedvben oldódó anyagot tartalmaz, ezáltal a felhasználás környékén járatok képződnek in sitii; másik módja a járatképzésnek, hogy átfúrjuk a féligáteresztő formál falat mechanikusan, vagy lézerrel. A járat furatmérete a mag méretétől, a kívánt kibocsátási sebességtől és a járatok számától függ. Ahol egy járat van, a furatméret pl. körülbelül 0,1 mm és 0,8 mm között változhat. A filmképző szemipermeábilis falanyagot rendszerint szerves oldószert tartalmazó oldat formájában visszük fel a bevont tablettamagra. A megfelelő oldószerek közé tartozik például a dioxán, dietiléter, rövid szénláncú alkanolok, mint például metanol vagy etanol, valamint halogénezett, rövid szénláncú alkánok, mint például kloroform vagy metilén-ldorid vagy ezek elegye. Az egységenként alkalmazott szemipermeábilis membránanyag mennyisége változó, például a membránanyag áteresztőképességi jellemzőitől függően. Ha például cellulóz-acetátot használunk filmképző anyagként, a készítmény teljes tömegére számítva kb. 4-30 tömeg%-ot, előnyösen kb. 10-20 tömeg%-ot alkalmazhatunk. A következő példákon mutatjuk be találmányunkat, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznánk. A részek tömegre vonatkoznak, hacsak másképp nincs meghatározva. 1. Példa 3800 g metoprolol-fumarátot és 190 g hidroxipropil-metil-cellulózt külön-külön 0,55, illetve 1,00 mm szita lyukbőségnek megfelelő méretre szitálunk. A szitált anyagokat összekeverjük, a keveréket granuláljuk 1000 ml, etil-alkohol és víz 70-30 térfogatarányú keverékében oldott 10%-os poli(vinil-pirrolidon)-nal. A granulákat ezután 40 °C hőmérsékleten 16 órán át kemencébe szárítjuk, a szárított granulákat őröljük, 120 g magnézium-sztearáttal összekeverjük, végül maggá préseljük. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
