201469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metoprolol-sót tartalmazó, ozmotikus adagolású, orálisan alkalmazható készítmény előállítására
HU 201469 B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként valamely metoprolol-sót tartalmazó, szájon át beadható készítmény előállítására, mely készítménynél a hatóanyag a kialakult ozmózisnyomás hatására folyamatos adagolású. Ismeretesek olyan, orálisan beadható gyógyszerkészítmények, melyeknél a meghatározott gyógyászati hatás elérése céljából a hatóanyag adagolása, illetve felszabadulása ozmózis következtében folyamatosan és szabályozott módon történik. Ilyen rendszereket ismertetnek például az amerikai egyesült államokbeli 3,845,770, 3,916,899 és 4,016,880 számú szabadalmi leírások. Ezek a rendszerek tartalmaznak egy szemipermeábilis formált falmembránt, amely képes a gastrointestinalis nedveket felszívni; egy magrekeszt, amely a hatóanyagot önmagában vagy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, mint például kötőanyagokkal, ozmotikusán aktív hatóanyagokkal és tablettázó segédanyagokkal vagy ezek kombinációjával együtt tartalmazza; valamint legalább egy járatot a falmembránban, a hatóanyag adagolására, amely kapcsolatban áll a magrekesszel és a külső környezettel. A gyomor-bélcsatornában a rendszer a féligáteresztő hártyán át felszívja a nedvet, amely feloldja a hatóanyagot és/vagy az ozmotikusán aktív oldható anyagokat, így oldat vagy szuszpenzió jön létre, amely ozmotikus r.yomásgrádienst mutat a féligáteresztő hártya ellenében. Minthogy a falmembrán csak a vizet engedi át, az ozmotikusán aktív oldatot vagy szuszpenziót nem, aktiválásakor a gyógyszert tartalmazó oldat vagy szuszpenzió a falban lévő járatokon keresztül jut a külső környezetbe. Az ilyen rendszerek számára hasznos szemipermeábilis fal-anyagokat és készítmény paramétereket ír le a 3,916,899 számú USA-beli szabadalmi leírás. Sok szilárd, gyógyászati szempontból elfogadható hatóanyag és hagyományos, ozmotikusán aktív hajtóanyag azonban nem rendelkezik megfelelő, a féligáteresztő hártyát képező filmanyaghoz kötődő képességgel. Az EP 257786 számú szabadalmi leírás olyan ozmotikus adagolású, orális készítményt ismertet, melynél a mag két réteggel van bevonva, és amelynél a belső réteg ionizálható poli-savakat, így például hidroxi-propil-metil-cellulóz-talátot tartalmaz. Az ilyen anyagokat vagy ezek és egy oldott hajtóanyagot tartalmazó keveréket alkalmazva sajtolt magú tabletták filmbevonására, gyenge tapadást eredményezhetnek a mag és a féligáteresztő hártya között. Ennek következtében a féligáteresztő hártya hajlamos lehámlani a magról. A probléma súlyosbodhat, ha olyan tablettákat próbálnak féligáteresztő hártyaanyagot tartalmazó oldattal bevonni hagyományos levegőszuszpenziós eljárás, például a Wurster levegőszuszpenziós eljárás révén, amelyek sztatikus töltést vehetnek fel, ami tovább csökkenti az egyenletes tapadást a mag és a létrejövő membránfilm között. Még akkor is jellemzően megfigyelhető a rétegenkénli leválást vagy membrán lehámlást eredményező gyenge tapadás a mag és membrán bevonat között, ha viszonylag nagy mennyiségű hagyományos polimer tablettakötőanyag, mint péládul poli- N-vinil-pirrolidon, poli-C2-C3-alkiIén-glikolok, 1 hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-cellulóz vagy ezek elegye oszlik szét egyenletesen a magkompozícióban. Továbbá a szokásos polimer kötőanyagok túlzott mennyiségben történő alkalmazása általában nem kívánatos akkor, ha a gyógyászati szempontból elfogadható hatóanyag egységnyi adagmennyisége is elég nagy, mivel ez esetben a gyógyszerkészítmény azaz a tabletta szájon át történő alkalmazásra túl nagy méretű lesz. Ezenkívül, a hagyományos polimer kötőanyagok túlzott mennyisége akadályozhatja a hatóanyag kívánt folyamatos felszabadulását a magban azáltal, hogy túlzottan késlelteti a hatóanyag feloldódását és kiszabadulását a gyomor-bélcsatornába, vagy eltörni az egy vagy több járatot, és ezáltal esetleg a készítmény törését is okozhatja. Úgy találtuk, hogy a hatóanyagot tartalmazó magot lényegében egyenletesen be lehet vonni, először egy vízben oldódó filmből álló belső, vékony, különálló réteggel, majd az így kezelt magot egy szemipermeábilis membránanyagból álló külső réteggel, ami hozzátapad a belső réteghez, azzal egy stabil, réteges ozmotikusán aktivált készítményt alkot, amely lényegében mentes az előbbiekben említett hibáktól. Ennek megfelelően a találmány tárgya ozmotikus adagolású készítmény valamely metoprolol-só szájon át történő beadására. A rendszer a következőkből áll: formál, szilárd tablettamag, amely gyógyászati szempontból elfogadhtó metoprolol sót tartalmaz és vízben oldódó filmanyagból álló vékony, belső réteggel van bevonva; féligáteresztő formált fal, amely körülveszi az említett belső filmréteget és hozzátapad; legalább egy, a magot a külső környezettel összekötő járat mindkét rétegben, a metoprolol szabályozott, folyamatos adagolására a gyomor-bélcsatornába. A jelen találmány tárgyát a következőkben írjuk le részletesen. A jelen találmány orális, ozmotikus szállítórendszerre vonatkozik, amely alkalmas metoprolol beadására emlősöknek, gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol sót tartalmaz és a hatóanyag körülbelül 50-90 tömeg%-át szabályozott módon, folyamatosan engedi a gyomor-bélcsatornába körülbelül 5-12 tömeg% hatóanyag/óra sebességgel. Az orális ozmotikus szállítórendszer (OROS) lényegében a következő alkotórészekből áll: a) ozmotikusán aktív kompozícióból álló tablettamag, amely a gyógyászati szempontból elfogadható metoprolol só és gyógyászati szempontból elfogadható tablettakötőanyag kombinációjának hatásos mennyiségét tartalmazza, tetszés szerint ozmotikusán aktív hajtóanyagot és/vagy további, gyógyászati szempontból elfogadható adalékanyagokat; b) vízben oldódó és az a) pont szerinti magom egyenletes bevonatot alkotó különálló belső réteg, melynek a mennyisége a mag 0,3-10 tömeg%-ának felel meg; c) metoprololt át nem eresztő és gastrointestinalis nedvet áteresztő szemipermeábilis, különálló, külső réteg, amely körülveszi és hozzátapad a b) pont szerinti belső réteghez, és amely előnyösen 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
