201468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású, diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201468 B tartalmazó magot az 1. példa (l)-(5) lépésének megfelelően belső bevonattal, külső bevonattal és felületi bevonó réteggel látunk el, azzal az eltéréssel, hogy a belső bevonathoz talkum helyett hidrofób anyagként a 6. táblázatban felsoroltakat alkalmazzuk. Ily módon 0,84-1,68 mm szemcseméretű granu-13 látumot kapunk. 6. táblázat példa szám a belső bevonóréteghez alkalmazott hidrofób anyag 18 kálcium-sztearát 19 titán-oxid 20 káclium-karbonát 21 cink-oxid 22 kolloid szilícium-dioxid 23-26. példa Az 1. példa (1) lépésében kapott hatónyagot tartalmazó magot az 1. példa (2)-(5) lépésében leírtaknak megfelelően belső bevonattal, középső bevonattal, külső bevonattal és felületi bevonó réteggel látunk el, azzal az eltéréssel, hogy a középső bevonathoz szacharóz helyett a 7. táblázatban felsorolt vízoldható anyagot alkalmazzuk. Ily módon 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk. 7. táblázat példa száma a középső réteghez alkalmazott vízoldható anyag 23 laktóz 24 makrogol 6000 25 mannit 26 szorbit Oldhatósági vizsgálatok 1. kísérlet A 4-7. példákban kapott granulátumokat alkalmaztuk a belső bevonó rétegben lévő hidrofób anyag és az etil-cellulóz mennyiségi arányának a hatását a hatóanyag kioldódási sebességére. Alkalmazott minták: 1: 4. példa (3) lépésben kapott granulátum 2: 5. példa szerint előállított granulátum 3: 6. példa szerint előállított granulátum 4: 7. példa szerint előállított granulátum Vizsgálati módszer: A kioldódási vizsgálatot a THE pharmacopoeia of Japan 10. kiadásában közölt Paddle módszerrel végeztük, amikoris minden egyes granulátum mintához (a diltiazem-hidroklorid dózis: 100 mg) 900 ml desztillált vizet adtunk, miközben az elegyet 100 ford/perc sebességgel 37 °C hőmérsékelten állandóan kevertük. Az oldatból 10 ml-t adott időközökben összegyűjtöttünk, majd az oldatok 285 mm-n mért abszorpciójából kiszámítottuk a hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) %-os kioldódását. Eredmények: Az 1. ábrán az A, B, C és D görbék sorrendben a 4., 5., 6. és 7. példák szerint előállított granulátumokból kioldódott hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) %-os értékét mutatják az idő függvényében. Ebből kitűnik, hogy eltérő a hatóanyag kioldódás, ha az alkalmazott etil-cellulóz és talkum tömegaránya 1:1-1:15. 2. kísérlet A belső bevonó réteg mennyiségének a hatása a hatóanyag kioldódási sebességére. A vizsgálathoz a 8-11. példa szerint előállított granulátumokat alkalmaztuk. A kísérletet az 1. példában megadott módszerrel végeztük. Minták: 1: 8. példa szerint előállított granulátum 2: 9. példa szerint előállított granulátum 3:10. példa szerint előállított granulátum 4:11. példa szerint előállított granulátum Eredmények: A 2. ábra E. F. G és H görbéi sorrendben 8., 9., 10. és 11. példa szerint előállított granulátumokból kioldódó hatóanyagmennyiség %-os értékét mutatják az idő függvényében. Ezekből az eredményekből kitűnik, hogy a hatónyaag kioldódását szabályozhatjuk a belső bevonóréteg mennyiségével. 3. kísérlet Az 1. példa szerinti módszerrel meghatároztuk a 14. és 15. példa szerint előállított kapszulákból kioldódó hatóanyag %-os értékét. Eredmények: A 3. ábrán az I és J görbék mutatják a sorrendben 14. és 15. példák szerint előállított kapszulákból kioldódó hatóanyag %-os értékét az idő függvényében. Ezekből az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti adagolási formájú készítményekből kioldódó hatóanyagmennyiség hosszú időn keresztül jól szabályozható. 4. kísérlet A 12., 13., 16. és 17. példák szerint előállított granulátumokkal végzett kioldódási vizsgálatot az 1. példában közölt módszerrel végeztük. A vizsgálatban a mintákból készített oldatok 292 mm-en mért abszorpciójából kiszámítottuk a teofillin kioldódási mértékét. Eredmények: A 8. táblázatban megadjuk a hatóanyag (teofillin) %-os kioldódását. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
