201468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású, diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201468 B 15 16 8. táblázat Minták %-os kioldódás idő (óra) ■ 0,5 1 3 5 7 10 14 20 12. példa szerint előállított granulátum 11 12 18 26 40 65 89 100 13. példa szerint előállított granulátum 10 11 14 18 20 26 39 66 16. példa szerint előállított granulátum 35 37 43 49 55 68 80 92 17. példa szerint előállított granulátum 40 46 67 85 95 100 100 100 5. kísérlet: Plazma-szint mérés A 15. példa szerint előállított kapszulát (diltia- 25 zem-hidroklorid dózisa: 100 mg) 100 ml vízzel egészséges önkénteseknek férfiak testtömeg: 55-68 kg) orálisan adagoltunk. Az alkar vénájából adott időközönként vett vérmintákat összegyűjtöttük, majd ezekből centrifugálással kinyertük a plazmát. 30 A plazmában lévő hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) koncentrációját HPLC-kromatográfiával meghatároztuk. Eredmények: 35 A 4. ábrán időfüggvényben megadtuk a hatóanyagkoncentrációt a plazmában. Ezekből az eredményekből kitűnik, hogy egy megfelelő kezdeti plazmaszint után a plazmában a hatóanyagkoncentráció hosszú ideig fennmarad. 40 A diagramok magyarázata: Az 1.2. és 3. ábrák rendje a 4-7. példák, a 8-11. példák és a 14—15. példák szerint előállított granulátumok (vagy kapszulák) hatóanyagtartalmának 45 az idő függvényében tapasztalt kioldódásának %os értékeit mutatják. A 4. ábrán a k görbe a 15. példa szerint előállított kapszula orális adagolása után időfüggvényben mért plazmaszintet mutatja. 50 Mivel az EP-A-0 149.920 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított készítmények 12 óra alatt a hatóanyag 90-98%-át leadják (4., 8. és 14. oldal) látható, hogy míg ott a hatónyagot naponta kétszer kell adagolni a találmányunk szerint előál- 55 lított készítményeket naponta egyszer is elegendő adagolni. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 60 1. Eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású diltiazem-hidroklorid-tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy diltiazem-hidrokloridot tartalmazó vízoldható magra egy etil-cellulózból és egy hidrofób anyagból, előnyösen taltumból álló belső bevonóréteget viszünk fel, amelyben az etil-cellulóz és a hidrofób anyag tömegaránya 1:1 és 1:15 közötti, majd arra adott esetben egy csak etil-cellulózból vagy egy etil-cellulózból és egy vízoldható anyagból, előnyösen szacharózból álló középső bevonatot viszünk fel, majd az így kapott terméket egy külső, diltiazem-hidroklorid tartalmú bevonattal látjuk el, és kívánt esetben a készítményre még ismert módon egy felületi bevonatot is felviszünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etil-cellulózból és hidrofób anyagból álló belső bevonórétegre a külső, diltiazem-hidroklorid tartalmú bevonat felvitele között egy csak etil-cellulózból vagy etil-cellulóz és egy vízoldható anyagból álló középső bevonatot is felviszünk, amelyben az etil-cellulóz és a vízoldható anyag tömegaránya 1:1 és 1:20 közötti. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy talkumot, cink-oxidot, alkáliföldfém-sztearátot, titán-oxid, kálcium-karbonátot, cink-oxidot vagy kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható anyagként szacharózt, Iaktózt, makrogélt, mannitot, vagy szorbitot alkalmazunk. 5. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób anyagként talkumot, magnézium-sztearátot, kálciumsztearátot, titán-dioxidot, kalcium-karbonátot, cink-oxidot vagy kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk. 6. Az 1., 2. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób anyagként talkumot, magnézium-sztearátot vagy kálcium-sztearátot alkalmazunk. 7. Az 1., 2. vagy a 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób anyagként talkumot alkalmazunk. 9
