201468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású, diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201468 B A hatóanyagtartalomtól és annak fajtájától, a hígítószertől, a kötőanyagtól, a síkosító szertől vagy az anti-aggregáló szertől függ az előnyös bevonó anyag mennyisége (etil-cellulóz és hidrofób anyag tömege a hatóanyagot tartalmazó mag tömege x 100). A bevonó anyag mennyisége 5-50 tömeg%, előnyösen 5-40 tömeg% és különösen előnyösen 10-30 tömeg%. A hatóanyagfelszabadítás pontosságát fokozhatjuk, ha egy középső bevonóréteget is készítünk, amely etil-cellulózt önmagában vagy etil-cellulózt és egy vízoldható anyagot tartalmaz. Ezt a réteget a külső bevonóréteg felhordása előtt a belső bevonóréteg felületére felvisszük. A középső bevonóréteg készítéséhez megfelelő etil-cellulóz-mennyiség 0,1-10 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%. A mennyiségek a belső bevonóréteggel bevont mag tömegére vonatkoznak. Vízoldható anyagként megfelelőek például a szacharóz, a laktóz, a makrogol, a mannitol és a szorbitol. Középső bevonó rétegként előnyösen etil-cellulózt alkalmazhatunk. Ha vízoldható anyagokat etil-cellulózzal együtt alkalmazunk, akkor az etil-cellulózra vonatkoztatott vízoldható anyag tömege 1:1-20:1. A középső bevonóréteget ugyanúgy alakítjuk ki, mint a belső bevonóréteget, például fluidágyas drazsírozással, vagy üst-drazsírozással. Ezt a középső bevonóréteget gyorsan és egyszerűen megkaphatjuk, ha a belső és egy vízoldható anyag (például kis szénatomszámú alkanol, víz vagy ezek elegye) oldatával beporlasztjuk. Alternatívaként megemlítjük, hogy ha középső bevonórétegként etil-cellulózt és egy vízoldható anyag elegyét alkalmazzuk, akkor ezt a bevonást úgy is elvégezhetjük, hogy egyidejűleg etil-cellulóz és egy vízoldható anyag oldatát porlasztjuk fel. Külső bevonórétegként alkalmazhatjuk magát a hatóanyagot, vagy annak megfelelő töltőanyaggal, (- anyagokkal), így hígítószerrel, kötőanyaggal, sikosítószerrel és/vagy anti-aggregálószerrel készített elegyét. Bármelyik, az előzőekben már felsorolt hígítószer, síkosítóanyag vagy anti-aggregáló szer használható. A gyógyszer hatóanyag kezdeti plazma szintjétől függően változhat a külső bevonórétegben a hatóanyag mennyisége. Általában a magban lévő hatóanyag és a külső bevonórétegben lévő hatóanyag tömegaránya: 1:1-20:1. A külső bevonóréteget hagyományos módon alakíthatjuk ki, így például a hatónyaag bevonására alkalmas oldatát vagy a hatóanyagot és töltőanyagot (anyagokat) tartalmazó bevonásra alkalmas oldatot a fluidágyas drazsírozásnak vagy az üst-drazsírozásnak megfelelően beporlasztjuk. Alternatívaként megemlítjük, hogy ezt a bevonóréteget úgy is elkészíthetjük, hogy a hatóanyag oldatát (vagy a hatóanyag és síkosítószer és/vagy anti-aggregálószer oldatát) és egy kötőanyag oldatát egyidejűleg felporlasztjuk. Oldószerként előnyösen vizet, kis szénatomszámú alkanolt, kis szénatomszámú alkanont, kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A szabályozott hatóanyagfelszabadítású készítmény szemcsemérete előnyösen 500-2500 pun, különösen 700-2000 pm. Az így kapott találmány szeirnti adagolási formájú készítényt kívánt esetben hagyományos módon bevonhatjuk például szacharózzal, laktózzal, 3 magnézium-sztearáttal, viasszal, talkummal vagy ezek elegyével. Ha a szabályozott hatóanyagfelszabadítású készítmény, amely többrétegű szerkezetű, orálisan alkalmazzuk melegvérű állatoknak és embernek, akkor a külső rétegben lévő hatóanyag gyorsan felszabadul. Másrészről a magban lévő hatóanyagmennyiség felszabadulása és kioldódása szabályozott, mivel a magot bevonó belső réteg visszatartja az emésztőnedvnek a magba történő diffúzióját és áthatolását, valamint a hatóanyagnak a rétegen keresztül törétnő felszabadulását. Különösen a találmány szerinti adagolási formára jellemző, hogy a belső bevonóréteghez alkalmazott hidrofób anyag etil-cellulóz mátrixba van ágyazva, amely elősegíti, hogy az etil-cellulóz ne hatoljon át, így a belső bevonó rétegnek víz-permeábilis tulajdonságot biztosít. Ezenekívül a belső bevonóréteg szerkezete nem sérül meg, amikor az emésztőnedv a bevonórétegen keresztül a magba hatol és így lehetővé válik, hogy a hatóanyag konstans sebességgel szabaduljon fel. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmény adagolásakor a vérben gyors hatóanyagkoncentráció növekedést tapasztalunk, amely hosszú időn keresztül fennmarad a vérben, ugyanis a hatóanyag a külső bevonórétegből gyorsan felszabadul és a magból kiáramló hatóanyagmennyiség szabályozott és a felszabadulás hosszan tartó. A találmány szerinti szabályozott hatóanyagfelszabadtítású gyógyszerkészítményhez hatóanyagként diltiazem-hidrokloridot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény kiváló bio-hasznosulású és hatásos a vérben lévő hatóanyagszint ingadozásának csökkentésére, így például csökkenti a magas és alacsony vérkoncentráció közötti ingadozást. Ezért ha a minimális gyógyhatású vérkoncentráció túl közel van a toxikus vérkoncentrációhoz, akkor ez a készítmény alkalmas, hogy az ilyen hatóanyagok gyógyhatásúkat kifejtsék, miközben a vérkoncentráció alacsonyabb marad, mint a toxikus érték. A találmány szerinti szabályozott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmények másik előnye, hogy a magbólé felszabaduló hatóanyagmennyiséget könnyen szabályozni lehet azáltal, hogy a belső bevonóréteghez alkalmazott etil-cellulóznak a hidrofób anyaghoz viszonyított arányát változtatjuk vagy a belső bevonó réteg és a hatóanyagot tartalmazó mag tömegarányát megváltoztatjuk. 1. példa (1) A hatóanyagot tartalmazó mag 4 (összetétel) tömeg% közömbös vivőanyag 17,5 diltiazem hidroklorid 69,7 poli(vinil-pirrolidon) 7,0 talkum 5,8 összesen 100,0 800 g közömbös vivőanyagot (0,7-0,84 mm sza5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
