201337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-gliceridek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201337 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű S-dipeptid-gliceridek, valamint e vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek többek között vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Az (1) általános képletben n értéke 1 vagy 2, R jelentése fenilcsoport, Rl jelentése metilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése (c) általános képletű csoport, e képletben R7 és Rs jelentése azonosan hidrogénatom vagy 2-23 szénatomos alkanoilcsoport, R4 és R5 a közbezárt atomokkal együtt (D) képletű gyűrűrendszert képez. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R4, Rs jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos - valamely (Illb) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott - reagéltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében lévő (c) általános képletű csoportban R7 vagy R8 jelentése hidrogénatom, valamely (I) általános képletű vegyületről a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos és R3 jelentése (e) általános képletű csoport, e képletben SG1 és SG2 jelentése azonos vagy különböző védöcsoport - a védöcsoportokát lehasitjuk. Az (I) általános képletnél megadott jelentéseknél az alkanoilcsoport előnyösen acetil—, propionil-, butiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, lauroil-, mirisztoil-, palmitoil-, sztearoilcsoport, Előnyösek a közép és hosszú szénláncú zsírsavészterek, igy például a természetes trigliceridek. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és igy előfordulhatnak enantiomerjeik és diasztereomerjeik formájában. Rendkívül előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek: 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-(l,3-dihidroxi-2-propil)-észter, 2-{N-(lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo|3.3.0)oktén-3--karbonsav-( l,3-(dipivaloil-oxi)-2-propil)-észter, 2-{N-[ lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-[l,3-di(dekanoil-oxi)-2-propil]-észter, 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-S-alanil}-(lS-3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.01oktán-3- -karbonsav-[ 1,3—di( hexadekanoxil-oxi )-2-propil]-észter, 2-{N-(lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-[l,3-di(oktadekanoil-oxi)-2-pro-pil]-észter, A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet- a képletben R, R1, Rz, R4, R5 jelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott egy (Illb) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk ismert észterezési eljárás szerint (Buchler, Pearson, Survey of Organic Synthesis, 1. kötet, New York 1970, 802-825. oldal, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E5. kötet, 1985. 656-773. oldal), például savas katalízissel vagy a (II) általános képletű vegyület karbonsavcsoportjának a2 aktiválása után illetve a (Illb) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának az aktiválása után, különösen a Mitsunobu-reakció szerint, megfelelő oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, vagy b) egy (I) általános képletű vegyületet- a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke a megadott és R3 jelentése (e) általános képletű csoport, e képletben SG1 és SG2 jelentése azonos vagy különböző vagy együtt könnyen lehasitható hidroxil-védócsoportot jelentenek - a védőcsoportok lehasításával olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R7 és/vagy R8 jelentése hidrogénatom; a műveletet megfelelő oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük, majd a kapott vegyületet kívánt esetben acilezzük. A (II) és (V) általános képletű vegyületek ismertek (79 022, 105 102, 113 880, 116 270, 74 164 és 90 362. számú európai közrebocsátási irat).A (III) általános képletű vegyületek ismertek, például a J. Org. Chem. 35, 2082 (1970) irodalmi helyről és analóg módon állíthatók elő a megfelelő kiindulási vegyületekből. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 egy (e) általános képletű csoport a (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő 1,3-védett glicerinszármazékokkal az a) eljárásnál ismertetett észterezési körülmények között. Az (1) általános képletű vegyületek az angiotenzint konvertáló enzim (ACE-gátló) inhibitorainak glicerinészterei. A trigliceridek, különösen a közepes és hosszú szénláncú zsírsavak trigliceridjei speciális reszorpcios mechanizmussal rendelkeznek. A vékonybél 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
