201336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditamicin A szintetikus származékainak és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállítására

HU 201330 l!

8

i'l.ilneel.át, metanol ós ca’lsav elegyek alkalmazásával. 0,175 ti eim szerinti vogyuletot kapunk.

O.p. 205-210 "C (bomlik) (izopropunolból). KLi-MS: m(z 572) G.IM-CzlliNzOz)’ (; 555) 7,5, (M-NH3-r2||2N2- Oz)');502 (100);

PMR (DMSO-dn), delta:

10,90 (széles jel, 111)

10,31 (s, 111)

9,99, 9,92 (s, 211)

8.97, 8,63 (széles jel, III)

8,22 (l, J=5,5 Hz, 111) .

7.97, 7,86 (két dublell, J=8,8 Hz, 111)

7,32, 7,24, 7,18, 7,11, 7,06, 6,94 (széles jel, OH)

3,86, 3,83, 3,80 (s, 911)

3,48 (m, 211)

3,17 (s, 311)

2,60 (ni, 211).

Hasonló eljárással állítható elő az N-deformil-disztaniicin N’-/2-k lói—el il/-N’-nitrozo-ureido-bonzoil-szárniazéka, azaz a következő vegyüld is: béta [ 1-metil—1-[ l-metil-4- -[ l-nietil-4-(4-(N’-/2-klór-etil-N’/nitrozo-ureido-benzoI/-l-karboxaniidol-pirrol-2-kai— boxamido)-pirrol-2-karboxaiiiidu]-pirrol-2- -karboxaniidoj-propionaniidin-hidroklorid, o. p. 182 °C (bomlik).

MS-FD: M* (707);M*-17 (690); M*-70 (637)

PMR (DMSO-ds), delta:

2,39 (t, 211)

3,50 (dt, 211)

3,69 (t, 211)

3,79 (s, 311)

3,85 (s, 3H)

3,89 (s, 311)

4,19 (t, 211)

6,89-7,25 (in, 811)

7,88 (ni, 211)

9,01 (b, 411)

9,92 (s, III)

9,94 (s, 111)

10,06 (s, 111)

UV (Et.OH 95%; 0=0,00172%);

lambda*«, epszilon

240 30,294

310 41,587

2. példa

béta-{l-metil-4-[ l-metil-4-( l-metil-4-/4-N,N--bisz(2-klór-etil)-amino-tiofén-2-karboxaniido/-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karbox-amido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin-hidroklorid

1. ' lépés: a közti termék 4-[N,N-bisz-(2- -kIór-etil)-amino-tiofén-2-karbonsav elóállitilsa

1,74 g 4-nitro-tiofén-2-karbonsav—metilészterből kiindulva, cinkkel, sósavval telített metanolos oldatban végzett redukcióval (a Cari.J.Chem. 44, 2888, 1966 helyen az 5-nitro-tiofón származékra vonatkozóan leírtak szerint (0,90 g t-amino-Liofén-2-karbonsav-me- Ütésztert kapunk, o.p. 81-82 °C (diizopropiléLerbőij. 0,9 g 4-amino-tiofén-2-karbonsav-metilésztert 12,5 ml 40%-os vizes ecetsavban oldunk és 5 °C-on, keverés közben 4 g hideg etilénoxidot vezetünk az oldatba. A keveréket egy éjjelen ét szobahőmérsékleten tartjuk egy leforrasztott edényben, majd kis térfogatra Löményitjük be és 25 ml vízzel hígítjuk. Szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, majd a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószer ledesztillálásával 1,3 g 4-[N,N-bisz(2-hidroxi-etil)]-amino-Üofén-2-karbonsav-metilésztert kapunk világosbarna olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul; o.p. 68-69 °C (60:40 etilacetát: hexán elegyből).

A kapott, 1,3 g súlyú bisz(hidroxi-etii)-amino-származékot 1,96 ml foszforoxikloridban oldjuk és az elegye! 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuum-bepárlás után a sötétszinú maradékot 7,75 ml tömény sósavval kezeljük, 100 °C-on, 3 órán át. A keveréket lehűtjük, hozzáadunk 21 ml hideg vizet és a kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a szilárd maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást etilacetát: metanol eleggyel végezve. 0,49 g 4-lN,N-bisz-(2-klór-etil) ]-ami no- tiofén-2-kar bonsavat kapunk, o.p. 135-137 °C (60:40 benzokhexán elegyből).

KI/MS: m/z 267 (11, MN; 218 (100), 63 (57) PMR (CDCb)i delta:

9,50 (széles jel, 1H)

7,45 (d, J=2,3 Hz, 1H)

6,30 (d, J=2,3 Hz, 1H)

3,63 (s, 811)

2. lépés: a cím szerinti vegyúlet előállítása

0,1 ml Lrietilamint feloldunk 0,5 ml DMF-ben és ezt az oldatot hozzáadjuk - szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában - 0,45 g

deforinil-disztaniicin-dihidroklorid 4,5 ml

DMF-fel elkészített oldatához.

Az elegyhez kis részletekben 10,23 g 4-[N,N-bisz(2-klór-etil)]-amino-tiofén-2-karbonsavat és 0,77 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott elegyet egy éjjelen át keverjük, majd szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 9:1 és 8:2 térf./térf. etilacetát:etanol elegyekkel végezzük. 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 199-204 °C (izopropanolból való átkristályositás után).

FD-MS: m/z 703 MII*

PMR (DMSO-dtí), delta:

10,28 (széles jel, 111)

9,94, 9,98 (s, 2H)

8,9-9,3 (széles jel, 411)

8,24 (t, J=5,5)lz, 1H)

7,67, 6,44 (két dublett, J=l,6Hz, 2H)

7,24, 7,18, 7,07, 7,04, 6,92 (d, J=l,8Hz, 611)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6