201336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditamicin A szintetikus származékainak és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállítására

9

HU 201336 13

10

3,85, 3,83, 3,79 (s, 911)

3,8-3,6 (m, 811)

3,17 (m, 211)

2,57 (m, 211).

Hasonló eljárással a következő vegyületek állithatók elő melyek azonban nem képezik a találmány tárgyát:

béta-} 1-metil—l-l l-metil—!-(1—moLil—4—l'l — (N,N— -bisz/2-klór-eül/)-aii>ino-iiiiidazol-l-nietil-2- -karboxaiiiido]-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-kar boxamido] - pir rol-2-karboxamido}-propionamidin-hid roklorid;

béta-{l-iiietil-4-} l-metil-'!-(l-metil-4-[5-(N,N-bisz-/2-klór-etil/)-amino-tmidazol-l-metil-2- kar boxamido]-pirroi-2-kar boxamido )-pirrol-2- -karboxaiiiid()]-pirrol-2-karbo.xamido}-propionamidin-hid roklorid;

béta-{l-metil-4-[ 1—inetil—4—(t—metil—4—[4—(N,N— -bisz/2-klór-e til/-amirio-tiazol-2-kar boxamido) ]-pir rol-2-karboxamido)-pirrol-2-kar boxam idő]-pirrol-2-kar boxamido}-prop ionamid in-hidroklorid;

béta-} 1—metil—4 —l l-nietil-4-( 1—metil—4—[5— (N,N—- bisz/2-klór-é til/-amino- Liazol-2-kar boxamido )]-pirrol-2-kar box iamido)-pirrol-2-kar boxamido J-pirrol-2-kar boxamido [-prop ionamidin-hidroklorid.

3. példa

béta-}l-metil-4-[ 1— metil-4-( l-metil-4-/4-N,N- bisz( 2-klór-e til)-amirio- benzol-1-kar boxamido/- pirrol-2-kar boxamido)-pirrol-2-kar boxamido]-pirrol-2-kar boxamido }-propionamidin-hidroklorid

0,195 g nátrium-hidrogénknrbonátot 3 ml vízben feloldunk és az oldatot hozzáadjuk 0,4 g deformil-disztamicin 21 ml etanollal elkészített lehűtött oldatához. Ehhez az elegéhez csepegtetve hozzáadjuk 0,32 g 4-N,N-(2- -klór-etil)-amino-benzoilklorid 3 ml benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át 5 °C-on majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuuni-bepárlással szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromaLografálunk; az eluálást 9:1 és 7:3 tórf./térf. kloroform:metanol elegyekkel végezzük. 0,22 g cim szerinti vegyületet kapunk, o.p. 295 °C (bomlik) (izopropanolból és éterből);

FD-MS: m/z 697 (34, MU*); 679 (100, M-NH3); PMR (DMSO-dfi), delta:

T=50 °C 9,91 (s, 111)

9,82, 9,79 (s, 211)

8,94, 8,61 (széles jel, 411)

8,11 (t, J=5,5Hz, 111)

7.85, 6,82 (két dublett, J=8,91lz, 4M)

7,26, 7,20, 7,15, 7,07, 7,05, 6,94 (d, J=l,6Hz, 611)

3.85, 3,84, 3,81 (s, 911)

3,78 (s, 8(1)

3,51 (m, 2)0

2,64 (t, J=6,6liz, 211).

Hasonló eljárással a következő vegyuletek állíthatók elő:

béta-1 l-metil-4-l l-metil-4-( l-metil-4-/3-(N,N- bisz( 2- k lór-e til)-ami no- benzol-1- kar boxamido)- pi rrol-2-kar boxamido)-pírról-2- kar boxamido]- pír rol-2-kar boxamido}-propionamid in— -hidroklorid, o.p, 170 °C (bomlik);

MS-KD: M'-17 (679); M'-70 (626); M*-2

(CH2CH2CL) (571);

PMll (DMSO-ds), delta:

2,63 (L, 311)

3,35-4,00 (m, 1911)

6,80-7,40 (m, 10H)

8,20 (t, 111)

8,88 (b, 4)0 9,90 (1,110 9,94 (s, 110 10,15 (s, 110

UV ( EtOH 95%; C=0,003107%): lambdamax epszilon

235 35,896

262 35,309

310 39,200

bóta-}l-metil-4-[ l-metil-4-( l-metil-4-/4-oxirán-kar bonil-amino- benzol-1-kar boxamido/-- pirrol-2-kar boxamido)-pirrol-2-kar boxamido]-pir rol-2-kar boxamido}-propionamidin-hidroklorid;

béta-} l-metil-4-[ l-metil-4-( l-metil-4-/3-oxirán-karbonil-amino-benzol-l-karboxamido/- pir rol-2-kar boxamido)-pir rol-2-kar boxamido ]-pir rol-2-kar boxamido]-propionamidin-hidroklorid;

béta-}l-metil-4-[ l-meLil-4-( l-metil-4-/4-(l-(azir idin )-kar bonil-amino-benzol-1-kar boxamido)-pir rol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxam idő]-pir rol-2- kar boxamido}-pro pionamidin-hidroklorid;

béta-}l-metil-4-[l-metil-4-( l-metil-4-/3-(l-(aziridin)-karbonil-amino-benzol-l-karboxaniido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxam idő]-pir rol-2-kar boxamido}-propionamidin-hidroklot'id.

Ez utóbbi négy vegyület azonban nem képezi a találmány tárgyát.

4. példa

0,250 g súlyú, a hatóanyagból 50 mg-ot Lartalmazó tablettákat a következő módon állíthatunk elő:

Összetétel (10.000 tablettára): béta-{l-meLil-4-(l-nietil-4-( l-metil-4-/4-(N,N-- hisz (2-klór-etil )-amino-ben zol-1- kar boxamido)- pir rol-2-kar boxamido)-pir rol- 2-kar boxamido ]—pír rol-2-kar boxamido)-propionamidin-hidroklorid 500 g

laktóz 1400 g

kukoricakeményitö 500 g

talkum 80 g

magnéziumsztearát 20 g

A béta-{l-metil-4-[l-metil-4-( l-metil-4- -/4-(N,N-bisz(2-klór-etil)-amino-benzol-l-kar boxamido )-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7