201336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditamicin A szintetikus származékainak és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállítására
HU 201330 B 0 1 A cititoxieitásl 4 órás kezelés illán értékelluk; i A citotoxioitást 48 ól'ás kezelés ut.án értékeltük; 3 A telep-gátlás i tesztet 24 órás kezelés után végeztük. A találmány szerinti vegyületek jelentős Hatást mutatnak olyan vonatkozáslian is, Hogy befolyásolják a patogén vírusok szaporodási aktivitását és védik a szöveti sejteket a vírus-fertőzésektől. Jelentős aktivitást mutatnak pl. a DNS-virusokka! - amilyen pl. a Herpes, így a Herpes simplex és a herpes zoster, vírusokkal, vakcinia-virussal -, az RNS-vírusokkal - amilyen pl. a Rhinovirus és az Adenovírusok -, valaminL a retrovírusokkal szemben (ez utóbbiak közé tartozik pl. az egér szarkóma virus, általában a Sarcoma virusok, és a leukémia vírusok, pl. a Friend leukémia vírus). A herpes, coxsaekie és légúti szinciliális vírusokat pl. folyékony közegben vizsgáltuk, a következők szerint. A vegyületek 200- -1,5 ug/nil töménységű oldataiból kétszeres sorozat-hígításokat készítettünk és ezeket két párhuzamos kísérletben 0,1 ml/lyuk mennyiségben 00 helyes mikrolemezekbe mértük be, szóvettenyésztésliez. A kb. 5xlO"3 TClüso vírus/sejt mennyiségű vírussal fertőzött sejt-szuszpenziókat (2xl05 sejt/ml/ azonal bemértük, 0,1 nd)-lyuk mennyiségben. 3-5 napi, 37 °l,'-on 5% CÜ2-ban végzett inkubálás után a sejttenyészeteket mikroszkópos megfigyeléssel értékeltük és meghatároztuk a minimális gátló koncentrációkat (MIC). Az MIC az a minimális koncentráció, amely a citopátiás hatás csökkenését határozza meg, a fertőzött korilrollokhoz képest. A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon vihetők be, pl. parenterálisari - pl. intravénás injekcióval vagy infúzióval -, intramuszkulárisan, szubkulán, helyileg vagy orálisan. Az adagolás a beteg korától, testsúlyától, állapotától, valamint a beviteli módtól függ. Felnőtt emberek esetében pl. megfelelő lehet a következő adagolási rendszer: kb. 0,1-200-250 mg/dózis, napi 1-4 alkalommal. Mint mér említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív anyagként egy (1) általános képletü vegyuletet tartalmaznak, egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval együtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint a szokásos módszerekkel állítjuk elő és gyógyászati szempontból megfelelő alakban adagoljuk be. Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok pl. steril vizet tartalmazhatnak vivőanyag ként, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldat alakjában készíthetők el. Az intramuszkuláris injekció céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyászati szempontból elfogadató vivőanyagot - pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, pl. propilénglikolt - és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Helyi alkalmazásra szolgáló kikészítési formák esetében - ilyenek pl. a bőrgyógyászati kezelésben való alkalmazásra szánt krém, rázókeverékek vagy kenőcsök - az aktív komponens a szokásos olajos vagy emulgeáló hígítókkal keverhető össze. Az orális adagolásra szánt szilárd alakok - pl. tabletták és kapszulák - az aktív vegyülettel együtt hígítókat - pl. laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítót -, kenőanyagokat - pl. szilíciumdioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalciuni-sztearálot és/vagy polietilénglikolokat kötőanyagokat pl. keményítőket, arabmézgát, zselatint, metilcellulózt, karboximetilcellulózt, polivinilpirrolidionl szétesést elösegitó szereket - pl. keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-kemény itö-glikolátot -, efferveszcens keverékeket, színezékekéi, édesítőket, nedvesílöszereket - pl. lecitint, poliszorbálokat, lauril-szulfátokal. - és általában a gyógyszerkikészítésben használt nem-toxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat tartalmazhatnak. Ezek a gyógyszerkészítmények a szokásos módon állíthatók elő, pl. keverés, granulálás, tabletlázás, cukorral való bevonás vagy filmbevonási eljárások segítségével. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tumorok és vírus-fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák a találmányt. A DMF rövidítés dimetil-forniamidot, a DMSO rövidítés pedig dimetil-szulfoxidot jelent. 1. példa béta-(l-metil-4-[l-meUl-4-(l-meül-4-/4-(N’metil-N'-nitrozo-ureido-benzol)-l-karboxamido/-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karbox-amido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin-hidroklorid 0,1 ml trietilamint 1 ml DMF-ben feloldunk és az oldatot 5 perc alatt hozzáadjuk egy kevert oldathoz, amely 0,41 g N-deformil-disztamicin A hidrokloridol tartalmaz 2,5 ml DMF-ben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. 15 perc elteltével kis részletekben 0,17 g 4-lN-nitrozo-N-metil-ureido)-benzoosavat és 0,16 g diciklohexil-karbodiimedel adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és hozzáadunk 25 ml etilétert. A szűréssel összegyűjtött szilárd anyagot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
