201336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditamicin A szintetikus származékainak és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállítására
3 HU 201336 B 4 zisok, például a Lrietilamin, a diizopropil-etilaniin vagy a nátriumkurbonát vagy -hidrogénkarbonát; kiLünlelett oldószer például az etilakohol, benzol, diincLil-formamid, piridin, dimetil-acetamid, hexametil-foszfortrianiid; kitüntetett a szobahőmérséklet és a kitüntetett reakcióidő kb. 18 óra. Hasonló körülményeket részesítünk előnyben - kondenzálószerek hozzáadása mellett - a (II) képletü vegyüld, és olyan megfelelő (III) általános képletü vegyület esetében, amelyben X jelentése -011 csoport; a kitüntetett kondenzálószer a diciklohexil-karbodiimid és egy kitüntetett oldószer a dimetil-forniamid. A (II) képletü vegyület ismert vagy ismert eljárásokkal ismert vegyületekböl előállítható [lásd például Arcumene et ah, Gazzetta Chiinica Ital. 97, 1097 (1967)]. A (III) általános képletü vegyületek ismertek vagy ugyancsak előállíthatok ismert vegyületekböl a szerves kémiában jól ismert reakciókkal, lásd például J.Med.Chem. 9, 882 (1966) és 25, 178 (1982). Az előbbiekben ismertetett eljárások szerint előállított (I) általános képletü új vegyületek ugyancsak a szokásos eljárások alkalmazásával tisztíthatok, amilyen például a szilikagél vagy aluminium-oxid oszlopon végzett kromatográfia és/vagy egy szerves oldószerből - például egy rövidszénláncú alifás alkoholból, Így metil-, etil- vagy izopropil-alkoholból, vagy dimetil-formamidból végzett átkristályosítás. A találmány szerinti vegyületek daganatellenes vírusellenes szerként alkalmazhatók. Közelebbről: eitosztalikus tukíjdonságokat mutatnak daganat-sejtekkel szemben, így felhasználhatók például különböző tumorok növekedésének gátlására, amilyenek például a kareinómák, igy az emlő-, tüdő-, hólyag-, végbélrák, a petefészek és az endometrium tumorok. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmazhatók más daganatok, például szarkómák, így lágy szövet és csont szarkómák esetében, illetőleg 'hematológiai betegségek, pl. leukémiák kezelésére. 5 A következő táblázatban in vitro tumorellenes aktivitás adatokat mutatnak be a következő, találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban: -béta-(l-metil-4-[l-metil-4-( l-metil-4-/4-N,N- 10 -bisz(2-klór-etil)-amino-benzol-l-karboxamido/-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin-hidroklorid (belső kód: FCE 24517) és -béta-{l-metil-4-[ l-metil-4-(-l-metil-4-/4- 15 -N,N-bisz(2-klór-etil)-amino-tiofén-2-karboxamido/-pirrol-2-karboxamido)-pir romkar boxamido]-pir rol-2-karboxamido}propionamidin--hidroklorid (belső kód FCE 24690), 20 disztamicin A-val összehasonlítva, amely a legismertebb és legszélesebb körben vizsgált referencia-vegyület. Az in vitro Lumorellenes aktivitást cito- Loxicitási vizsgálatok segítségével értékeltük, 25 amelyeket egér L1210 leukémia sejtekkel, L-PAM rezisztens leukémia sejtekkel és P388 leukémia sejtekkel, valamint HeLa sejtekkel végeztünk. A sejteket in vívó tumorokból vettük és sejttenyészetben tartottuk fenn. A 30 sejteket a tizedik átoltásig használtuk fel. A citotoxicitást úgy határoztuk meg, hogy megszámláltuk a túlélő sejteket 4 órás kezelés és 48 órai, gyógyszer-mentes közegben való tenyésztés után. A HeLa sejtek esetében a te- 35 lep-gátlási tesztet (Cancer Chemother.Pharmacol. 1, 249-254,1978) alkalmaztuk. A kezelt tenyészetekben megfigyelt sejt-növekedést - százalékban kifejezve - a kontrolokéval hasonlítottuk össze. Az IDso 4Q értékeket (ezek azoknak a dózisoknak felelnek meg, amelyek a sejtek szaporodását a kontrolihoz képest 50%-ban gátolják (a dózis-válasz görbék alapján határozzuk meg. Táblázat Vegyület IDsoljug/ml) L12101 L1210/LPAM1 P3882 HeLa3 disztamicin A 198 136 25 3.9 FCE 24517 0,985 0,430 0,21 0,014 FCE 24G90 1,365 0,985 0,22 0,037 4
