201335. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6Ó, Ó-difluor-11ß, 17Ó-dihidroxi-16Ó-metil-4-pregnén-3,20-dion-származékok előállítására
3 HU 201335 B 4 Az igy nyert 6oC-fluor-17cC-hidroxi-16cC-metil-4-pregnén-3,20-diont a Curvularia nemzetségbe tartozó gombák élő tenyészetének felhasználásával, önmagában ismert módon a 11-helyzetben hidroxilezzük. A hidroxilezési reakció kivitelezésére alkalmas, a Curvularia nemzetséghez tartozó gombákra példaképpen említjük a következőket: Curvularia falcata QM-102.H. Curvularia genticulata IFO (6284) és Curvularia lunata NRRL 2380, NRRL 2434 vagy ATCC 12017. A hidroxilezést közönséges körülmények között lehet végrehajtani úgy, amint azt például a 000 3341 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárás rákövetkező reakciólépésében az ily módon előállított 6oC-fluor-ll/3-,17oC-dihidroxi-16cC-metil-4-pregnén-3,20-dionból vizet hasítunk le. Ezt a dehidratációs lépést a szakember előtt jól ismert körülmények között végezhetjük. A dehidratáció kivitelezésére alkalmas körülményeket például a tionil-kloriddal piridinben, a foszfor-oxi-kloriddal piridinben vagy a metán-szulfonsav-kloriddal és kén-dioxiddal dimetil-formamid/kollidin közegben végrehajtott vízelvonás jelenti. Igen jól használhatónak bizonyult az az eljárás, hogy a 6oC-fluor-Hű,17cC-dihidroxi-16cC-metil-4-pregnén-3,20- -diont piridinben N-bróm-acilamidokkal (ezenbelül különösképpen N-bróm-acetamiddal) reagáltatjuk és a reakcióelegyet ezt követően kén-dioxiddal kezeljük. Az ennél a dehidratációs eljárásnál alkalmazandó reakciókörülmények szokásosnak tekinthetők (J.Fried és munkatársai, Organic Comp. New Vork et al., Vol. 1. 1972, p.320ff). A fentiek szerint előállított 6oC-fluor-17o(-hidroxi-16oC-metil-4,9(ll)-pregnadién-3,-20-dionra közönséges eljárással BrOH-t addicionáltatunk. Ennek kivitelezése például úgy történhet, hogy valamely vizet tartalmazó oldószer jelenlétében, így például víztartalmú acetonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, e vegyületet valamilyen N-bróm-acilamíd (N-bróm-acetamid vagy különösképpen N-bróm-szukcinimid) behatásnak tesszük ki. Ismeretes, hogy ez a reakció savkatalízis alkalmazásával is végezhető; megfelelő savakként a sósav vagy perklórsav jönnek tekintetbe. A fenti módon kapott 9oC-bróm-6cC-fluor-llű,17oC-dihidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20- -diont önmagában ismert módon bázisok (nátrium-hidroxid, nótrium-acetát, stb.) segítségével 9ü,llß-epoxi-6oC-fluor-17oC-hidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20-dionná alakítjuk át. (J.Fried és munkatársai, Organic Reactions in Steroid Chemistry; Van Nostrand Reinhold Comp. New York et al, Vol. II, 1972. 15ff). A 9ß,llß-epoxi-6oC-fluor-17oC-hidroxi-16cC-metil-4-pregnén-3,20-dion epoxidgyürűjét hidrogén-fluoriddal felnyitva kapjuk a 6cC,9o(-difluor-llá,17oC-díhidroxi-16űC-metil-4-pregnén-3,20-diont. Azok a reakciókörülmények, amelyek mellett a reakciólépés kivitelezésére sor kerül ugyancsak nem térnek el a szokásostól (J.Fried és munkatársai, Organic Reactions In Steroid Chemistry; Van Nostrand Reinhold Comp. New York et al, Vol, 1, 1972, 425ff). Kívánt esetben a kapott 6oC,9cí-difluoi— -llí,17oC-dihidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20- -diont ezután szteroid-a^-dehidrogénezésre képes mikroorganizmusok segítségével 6c.<,9oO -difluor-llß,17cC-dihidroxi-16c(-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionná dehidrogénezhetjük. Ehhez a dehidrogénezéshez megfelelően használható mikroorganizmusok például a Bacillus nemzetségbe tartozók (mint például a Bacillus lentus ATCC 13805 vagy a Bacillus sphaericus ATCC 7054 és ATCC 7055) vagy az Arthrobacter nemzetségbe tartozók (mint például az Arthobacter simplex ATCC 6945). Ezt a reakciólépést is konvencionális körülmények között végezhetjük, például a 0003341 vagy az 0054810 számú európai szabadalmi leírásokban leírtaknak megfelelően. Az igy nyert 6oC,9oC-difluor-llß,17ii-dihidroxi-16oC-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont a megfelelő 21-jód-származékká önmagában ismert módon átalakítjuk. A 21-helyzetben történő jódozásra különösen kedvezőnek bizonyult a Stork-eljárás (J.Fried és munkatársai: Organic Reactions in Steroid Chemistry; Van Nostrand Reinhold Comp. New York, etc, Vol. II., 1972, 207). Az előállított 21-jódvagy 21-bróm-származékokat kívánt esetben (Id) általános képletű 21-alkanoil-oxi-6ix,9á-difluor-llß,17c£-dihidroxi-16oC-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionnó alakíthatjuk át, miközben a 21-halogén-származékokat bázis jelenlétében a megfelelő savakkal reagáltatjuk (J.Fried és munkatársai: Organic Reactions in Steroid Che., Van Nostrand Reinhold Comp. New York etc. Vol. II. 1972. 203-212 és 220- -227). Savként célszerűen ecetsavat alkalmazunk, s azt például valamilyen közömbös oldószerben, így acetonban, bázisok, mint például nátrium-acetát vagy trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk a 21-halogén-származékkal. A 21-acetót-származék elszappanositása 6oC,9oC-difluor-llű,17c(,21-trihidroxi-16ix-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionná (Flumethason) korábbról ismert. Az előzőekben említettük, hogy a találmány szerinti eljárás segítségével Flumethasont lényegesen egyszerűbb módon és magasabb hozam elérése mellett lehet előállítani, mint az a korábban ismert szintetikus eljárások segítségével elérhető volt. A találmány szerinti eljárás egy további előnye abban áll, hogy az egyes eljárási lépések során rendszerint olyan nagytisztaságú termékek keletkeznek, (ez különösen a 1 lö-hidroxilezésre vonatkozik) hogy a termékek megtisztítását célzó munkaigényes kristályosítások elhagyhatók, amelyek az effajta többlépéses szinté5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
