201333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin kelátok ródium-komplexeinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201333 B 12 7. Példa 3-[(4-Amino-[enil)-metil)-l,5,8,12-tetraaza-2,4,9,11-tetraoxo-cikIotetradekán (BA-cikláni-tetraamid) (5b) képletű vegyület 7,03 g (24 mmól) 6-[(4-amino-fenil)-me- Lil]-1,4,8,1 l-tetraaza-5,7-dioxo-undeként és 3,17 g (24 mmól) dimetil-malonátot 50 ml metanolban enyhe visszafolyatás és keverés közben nitrogén atmoszférában 4 napon át melegítünk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a kiváló színtelen csapadékot szűréssel elválasztjuk, szilikagélen kromatografáljuk (kloroform/metanol/konc. ammónium-hidroxid = 85:10:2) és a kapott nyersterméket metanolból átkristályositjuk. Ily módon 2,01 g (24%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 288-290 °C (bomlik). A termék szerkezetét IR, PMR és CMR spektrummal azonosítottuk. 8. Példa BA-ciklém (6) képletű vegyület A 7. példa szerint nyert vegyületet visszafolyatás közben 18 órán át tetrahidrofuránban diboránnal redukáltunk, amikor is 55,3%-os kitermeléssel a cim szerinti 4-aminobenzil-ciklám vegyületet nyertük. A kapott termék fizikai adatai azonosak a 6. példa szerinti termékével. 9, Példa l,4,8,ll-Tetraaza-6-(2-ciano-etil)-5,7-dioxoundekán (8) képletű vegyület 5 g (23,5 mmól) dietil-2-(2-ciano-etil)-malonátot [(7) képletű vegyület] cseppenként 1 óra leforgása alatt keverés közben 15 g (0,25 mól) frissen desztillált etilén-diaminhoz adagolunk nitrogén' atmoszférában 0 °C hőmérsékleten. Ezután az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a keverést még 4 napon át folytatjuk. Ekkor az etilén-diamin felesleget vákuumban eltávolítjuk, oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 °C fölé. A kapott olajos anyagot flash kromatog ráfiéval tisztítjuk (3. oldószerrendszer), amikor is 2,3 g (8,81 mmól) cim szerinti vegyületet nyerünk viszkózus olaj formájában (37%). Rt = 0,39 3. oldószer rendszer: 1H-NMR (CDCb) 5 7,59 (t, 2H, J = 3,1 Hz, amid H), 3,29 (m, 5H, metin H és oC amido CHz), 2,82 (dt, 4H, Ji = 4,0 Hz, J2 = = 0,9 Hz), (/} amido CH2) 2,48 (t, 2H, J3 = 7,1 Hz, oC nitril CH2), 2,21 (q, 2H, J3 = 7,1 Hz, ß nitril CH2), 1,39 (s, 4H, amino NH); 13C NMR (CDCb) 6 169,6 (amid-karbonil), 118,9 (nitril), 52,9, 42,3, 41,2, 27,1, 15,4. 10. Példa 6-(3-Amino-propil)-l,4,8,ll-tetraazaundekán PA-2,3,2-Tet (9) képletű vegyület 1,6 g (6,13 mmól) 9, példa szerinti vegyületet nitrogén atmoszférában 200 ml 1 mólos bórán/THF oldatban 40 órán ét viszszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a 4. példában leírtak szerint járunk el, amikor is a cim szerinti vegyület hidrogén-klorid sóját nyerjük, mennyisége 1,5 g. Ezt az anyagot feloldjuk 1,5 ml vízben és 50%-os nátrium-hidroxid oldattal a pH értékét 13-ra állítjuk be, miközben gázfejlódést észlelünk. A szabad bázist 3 x 7-7 ml acetonitrillel extraháljuk Mixor készülék alkalmazásával (Liddex Corporation, Ltd., Haifa, Israel). A szerves fázisokat egyesítjük, majd betöményítjük, a kapott olajat flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform). A kapott cim szerinti vegyületet tiszta olaj formájában nyerjük az 1. oldószer rendszer eluenskérit való alkalmazásával Rt = 0,04 1. oldószer rendszer. A szabad bázist 5 ml metanolban oldjuk, majd ezt követően vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük. Szárazra párolás után 350 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hidroklorid sója formájában (15%). Hl-NMR (D2O, pH = 1,5) 6 3,47 (m, 8H), 3,34 (m, 4H), 3,06 (t, 2H, J = 3,8 Hz, oC metilén-disztal amin), 2,41 (P, 1H, J = = 3,8 Hz, metin), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); 13C NMR (D2O} pH = 1,5) é 51,5, 47,7, 37,9, 36,1 28,1 25,7. 11. Példa I, 4,7,10-Te traaza-l-[ (4-nitro-fenil)-me til J-ciklododekán (11) képletű vegyület 270 mg (1,57 mmól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt [J. E. Richman and T. J. Adkins, J. Amer. Chem. Soc., 96, 2268-2269 (1974)] 5 ml kloroformban oldunk, hozzáadunk 113 mg. (0,52 mmól) p-nitro-benzil-bromidot (Aldrich Chem. Comp.), majd a kapott oldatot 14 órán át keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiával egy erős ninhidrin reakciót adó folt mutatható ki (Rf = 0,58/3. oldószer rendszer), ami eltér a kiindulási anyagtól. A kapott oldatot 17 x 1 cm méretű flash kromatografáló oszlopra adagoljuk (szilikagél, 3. oldószer rendszer), majd a kiindulási anyagtól mentes lejövő frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 68%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet nyerjük. Op.: 128-129 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
