201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

25

HU 201332 B

26

Elemzési adatok: C12H19N2O5P (302,3) képlet

alapján

számított: C 47.68%, H 6.34%, N 9.27%,

talált: C 47.67%, H 6.14%, N 8.60%.

29-32. példák

Az 1. táblázatban összefoglalt (X) általános képletű izoxazolin-foszfinsavakat az i) eljárásváltozat szerint a 14., 15., és 16. példák szerinti eljárással előállított megfelelő metil-észterekból a 27. példa analóg eljárásával feleslegben alkalmazott nátrium-hidroxiddal történő hidrolízis, majd ezt követő kristályosítás útján szabad savak alakjában állítjuk elő vagy etanolban etanolos ammónia-oldattal végzett kristályosítás ammóniumsókká való átalakítás útján kaphatjuk meg. A 31. példa szerinti foszfinsavat ezen túlmenően a 34. példa szerinti eljárással jégecetben bróm-hidrogénsavval történő észter-hasítás útján is előállíthatjuk.

3-terc-butil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint 5

A 26. példa szerint előállított 39,6 g (0,15 mól) vegyületet 100 ml 33%-os bróm-hidrogénsav és jégecet oldat és 50 ml jégecet elegyében oldunk. A reakcióelegyet szo- 10 bahómórsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd beszűkítjük, metanolból többször átdesztilláljuk és a maradékot terc-butil-metil-éterrel kikeverjük, miközben 20,8 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 195-197 °C.

15 iH-NMR (DMSO-ds):

6 = 1,1 (s, 9H, tBu), 2,7-3,4 (ni, 2H,

4-H), 4,1-4,6 . (me, 111, 5-H),

10,5 ppm (sb, 2H, P-OH).

Elemzési adatok: C7H14NO4P (207,2) képlet 20 alapján

számított: C 40.59%, H 6.81%, N 6.76%,

talált: C 40.28%, H 6.95%, N 6.83%.

25

33. példa

1. táblázat

Példa

R

Z

Op.:

(°C)

HI-NMR (DMSO-de), i (ppm) =

Elemi analízis

29.

p-metoxi-fenil

(XI)

143-147

(Metanol-d4)

1.25 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 3.1-3.9 (m, 5H, 4-H és OMe 3.7-nél) 4.2-5.1 (m, 5H, 5-H és NH4*), 6,75 és 7,45 (AA’,BB\ 4H Aril-H)

C11H17N2O4P (272.2) számított: C 48.53%,

H 6.30%, N 10.29% talált: C 48.31%, H 5.88%, N 9.80%

30.

p-metil-fenil

(XII)

172-176

1.35 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 2.3 (s, 3H, Aril-CH3> 3.2-3.85 (m, 2H, 4-H), 4.35- -4.9 (me, 1H, 5-H), 7.1 és 7.45 (AA’,BB\ 4H, Aril-H), 9.4 (sb, 1H, P-OH)

C11H14NO3P (239.2) számított: C 55.23%, H 5.90%, N 5.86%, talált: C 55.16% H 5.57%, N 5.89%

31.

benzil

(XI)

139

D2O:

1.15 (d, J = 13 Hz, 3H, P-Me), 2.7-3.35 (m, 2H, 4-H), 3.6 (sb, 2H, Benzil), 4.1-4.8 (me, 5H, 5-H és NH4*),

7.0-7.4 (m, 5H, Aril-H)

C11H17N2O3P (256.2) számított: C 51.56%,

H 6.69%, N 10.93% talált: C 51.55%,

H 6.81%, N 10.89% •

32.

1-naftil

(XII)

139-140

1.45 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me) 3.4-4.15 (m, 2H, 4-H) 4.5- -5.05 (me, 1H, 5-H) 7.3- 8.15 (m, 6H, Aril-H) 8.4- -9.0 (m, 2H, Aril-4 és p-OH)

C14H14NO3P (275.25) számított: C 61.09%, H 5.13%, N 5.09% talált: C 60.61%, H 5.04%, N 5.06%

15