201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 201332 B 28 34. példa 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint Az 1. példa szerint előállított 122 g nyers dietil-észtert 400 ml 2 n bróm-hidrogén-sav jégecetben készített oldatéban oldunk, majd 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezt követően 24 óra alatt 40 °C-ra felmelegitjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és metanolból többször ledesztilláljuk. A maradék diklór-metánból történő átkristályositása után 60 g analitikai tisztaságú foszfonsavat kapunk. Op.: 183- -184 °C. !H-NMR (DMSO-de): i = 3,1-3,9 (m, 2H, 4-H), 4,4-4,95 (mc, 1H, 5-H), 7,2-7,8 (m, 5H, fenil-H), 10,6 ppm (sb, 2H, P-OH). Elemzési adatok: C9H10NO4P (227,2) képlet alapján számított: C 47.59%, H 4.44%, N 6.17%, talált: C 47.66%, H 4.44%, N 6.09%. A 35-38. példákban a 34. példa szerint előállított 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsavak különböző sóit állítjuk elő. 35. példa A 34. példa szerinti termék diammónium-sójának előállítása A 34. példa szerint előállított 10 g foszfonsavat 150 ml metanolban oldunk, majd alkoholos ammónia-oldattal meglúgositjuk, a keletkezett sót hűtéssel és kívánt esetben beoltással kikristályositjuk, a kristályosítást terc-butil-metil-éter hozzáadásával teljessé tesszük. Termékként 10 g diammónium-sót kapunk, op.: 197-2Ü2 °C. .Elemzési adatok: C9H16N3O4P (261,2) képlet alapján számított: C 41.38%, H 6.17%, N 16.09%, talált: C 41.70%, H 6.16%, N 15.65%. A sót a 34. példa szerint előállított nyers savból is jól előállíthatjuk. Ennek során az 1. példa szerinti 0,15 mól dietil-észterböl kapott hidrolizátumot vízben oldjuk, majd 80-80 ml hidroxil-ionos AmberliteRLA-2 240 ml etil-acetátos oldatával kétszer extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk és a savat 100-100 ml közepes töménységű vizes ammónia-oldattal háromszor kirázva diammónium-sóként reextraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal többször mossuk, térfogatát bepárlással csökkentjük majd a tiszta sót acetonnal vagy etanollal történő kikeverés útján kristályos alakban kapjuk meg. Kív'ánt esetben a szabad foszfonsavat a só metanolban történő szuszpendálása és feleslegben alkalmazott hidrogén-ionos Amberlyst*15 hozzáadása, majd az alkoholos oldat betőményitése útján visszanyerhetjük. Az általában jól kristályosodó ammónium-sókból termikus behatásra könnyen ammónia hasad le, ezért a szárítás során, különösen alacsony nyomáson a magas hőmérséklet alkalmazása kerülendő. 36. példa A 34. példa szerinti termék dinátrium-sójának előállítása 4,54 g (20 mmól) 34. példa szerint előállított foszfonsavat 40 ml metanolban oldunk, majd 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxid mintegy 40 ml metanollal készített oldatával reagáltatjuk, miközben kocsonyás csapadék keletkezik. A csapadékot rövid időre felforraljuk, 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszivatjuk és szárítjuk. Termékként 3,85 g dinátrium-sót kapunk. Op.: >300 °C. Az anyalúgból további terméket nyerhetünk ki. Elemzési alapján adatok: CgHsNNaíOiP (271,1) képlet számított: C 39.87%, Na 16.96%, H 2.97%, N 5.17%, talált: C 39.77%, Na 17.20%. H 2.89%, N 5.12%, 37. példa A 34. példa szerint előállított vegyület monokálium-sójának előállítása 4,54 g (20 mmól) 3-fenil-2-izoxazolin-5- -il-foszfonsavat 120 ml metanolban oldunk és 2,76 g (20 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá, majd a kapott elegyet gyorsan felforraljuk, az oldatot lehűtjük, szárazjég hozzáadása után szén-dioxiddal telítjük. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kapott csapadékot leszívatjuk és utána szárítjuk. Termékként 4,2 g monokálium-sót kapunk. Op.: >300 °C. Elemzési adatok: C9H9KN04P (265,3) képlet alapján számított: C 40.75%, H 3.12%, N 5.28% K 14.71%, talált: C K 40.51%, 15.20%. 11 3.30%, N 5.48% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
