201330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazol-származékok előállítására
3 HU 201330 B 4 nak, mint a kezelés esetében. Megelőzés céljára is az orális adagolás az előnyös. Az (I) általános képletű vegyületeket magukban vagy más gyógyászatilag hatásos anyagokkal együtt is adagolhatjuk, ekkor az (I) általános képletű vegyületek 0,1 és 99% közötti mennyiségben vannak jelen. Általában a gyógyászatilag hatásos vegyületeket megfelelő közömbös segéd- és/vagy hordozóanyagokkal vagy higitószerekkel, például gyógyászatilag ártalmatlan oldószerekkel, zselatinnal, gumiarábikuminal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikollal, vazelinnel és hasonlókkal keverjük. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, félszilárd formájúak, például kenőcsök vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezek a készítmények sterilek és segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására sókat és hasonlókat tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket a gyógyászati készítmények különösen más, gyógyászatilag értékes anyagokkal együtt tartalmazhatják. Ennek megfelelően például a fentebb említett segéd- és/vagy hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel a találmány szerinti vegyületek kombinált készítményekké alakíthatók. 1. példa 3- (4-Klór-fenil)-tieno[ 3’,4’-4,5 ]imidazo[2,1- -b]tiazol-2-ecetsav-metil-észter 8,00 g (17,3 mmol) 4-(4-klór-fenil)-4- -oxo-3-{(lH-tiano[3,4-d]imidazol-2-il)-tio}-butánsav-metil-észter-hidrobromidot 75 ml foszfor-oxi-kloridban szuszpendálunk, és 10 percig forraljuk a szuszpenziót. A foszfor-oxi-triklorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesitjük. Az elegyet ezután három alkalommal, összesen 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,00 g (az elméleti 31,8%-a) Op.: 188-190 °C (aceton) ^-NMR (DMSO) delta (ppm): 7,68 (s, 4H, pH-H); 7,22; 7,19; 6,54; 6,51; (AB, 2H, Th-H); 3,81 (s, 2H, -CH2- -C00-); 3,67 (s, 3H, -COOCH3). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-Bróm-4-(4-klór-fenil)-4-oxo-buténsav-metil-észter: 50.0 g (0,221 mól) 4-(4-klór-fenil)-4-oxo-butánsav-metil-észtert (C.F.H. Allen, J.B. Normington és C.V. Wilson, Can.J. Research 11, 382 [1934] 250 ml jégecetben oldunk, és három csepp jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Ezután keverés közben 35,3 g (0,221 mól) brómot csepegtetünk az elegyhez, oly módon, hogy kifejezett barna szineződés ne alakulhasson ki. Az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig keverjük, majd a jégecetet ledesztilláljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesitjük és három alkalommal, összesen 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 67,2 g sárga szinű olaj marad viszsza, amelyet metanollal eldolgozunk, és metanolból átkristályositunk. Kitermelés: 65,2 g színtelen kristály (az elméleti 97%-a) Op.: 48-49 °C (metanol) 4-(4-Klór-fenil)-4-oxo-3-{(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-tio}-butánsa v-metil-észter-h idrobromid 4.00 g (25,6 mmol) l,3-dihidro-tieno[3,4- -d]imidazol-2-tiont és 7,11 g (23,3 mmol) 3- -bróm-4-(4-klór-fenil)-4-oxo-butánsav-metil-észtert 100 ml abszolút metanolban oldunk és 1,5 órán át forralunk. Ezután az oldathoz körülbelül 1 g aktiv szenet adunk, az elegyet szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk. Kitermelés: 9,10 g (az elméleti 84,6%-a) bézsszinü kristályos anyag Op.: 180-185 °C (bomlik) (aceton) 2. példa 3-(4-Klór-fenill~tieno[3’,4 ’-4,5]imidazo[2,1- -b ]tiazol-2-ecetsa v 2.00 g (5,51 mmol) 3-(4-klór-fenil)-tieno[3',4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-2-ecetsav-metil-észtert 20 ml metanolban szuszpendálunk, 3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 15 percen át forraljuk az elegyet, majd körülbelül 10 ml-re bepároljuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, három alkalommal desztillált vízzel mossuk, majd metanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 1,50 g (az elmélet 78%-a) színtelen kristályos anyag Op.: 200-210 °C (bomlik) (metanol) ^-NMR (DMSO) delta (ppm): 8,87 (s, széles, 1H, -COOH); 7,72 (s, 4H, Ph-H); 7,42; 7,39; 6,77; 6,74; (AB, 2H, Th-H); 3,83 (s, 2H, -CH2--COO-). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
