201330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazol-származékok előállítására
5 HU 201330 B 6 3. példa Az immunmoduláló hatás vizsgálata a patkányban adjuvánssal indukált poliarthritis-tesztben A 3-(4-klór-fenil)-tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-2-ecetsav (A vegyület, a jelen bejelentés 2. példája szerint előállított vegyület) gyógyászati hatását a 3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav (Tilornisol, B vegyület) hatásával hasonlítottuk össze a patkányban adjuvánssal indukált poliarthritis-tesztben. A vizsgálathoz immunhibéval született nőstény Lewis ptkányokat használtunk, amelyeknek a vizsgálandó anyagokat 16 napon át naponta, 10 mg/kg testtömeg koncentrációban intraperitoneálisan adagoltuk. Anyagonként 6 állatot vizsgáltunk. Kontrollként azok az állatok szolgáltak, amelyek a hatóanyag helyett 0,5%-os karboxi-metil-cellulózt kaptak. A 0. napon, azaz a vizsgálandó anyag adagolását 5 megelőző napon minden kísérleti állat jobb talpába szubplantárisan 0,75 mg Mycobacterium butyricum 0,1 ml Freud-adjuvánssal készült oldatát injektáltuk. A 11-14. napoktól kezdve a bal talpban, amelybe semmit nem 10 injektáltunk, egy szekunder reakció játszódott le, amely a talp megduzzadésát idézte elő. Mivel ezt a duzzadást egy immunreakció váltja ki, igy az olyan anyagokat, amelyek ezt a genetikai eredetű és kóros immunreak- 15 ciót csökkentik, immunmodulétoroknak nevezzük. A duzzadást naponta térfogatméréssel meghatároztuk, és ml-ben fejeztük ki. A kísérletben kapott adatokat a táblázatban és az 1. ábrán foglaltuk össze. Táblázat Talptérfogat (ml) Nap Kontroll (0,5% CMC) Tilomisol 10 mg/kg i.p. A vegyület 10 mg/kg i.p. 0. 0,39 ± 0,02 0,39 ± 0,02 0,39 ± 0,02 11. 0,41 ± 0,02 . 0,45 ± 0,02°°° 0,38 ± 0,02“ 12. 0,41 ± 0,03 0,46 t 0,02°° 0,39 ± 0,02 13. 0,41 ± 0,02 0,45 ± 0,02°° 0,39 ± 0,01* 14. 0,47 ± 0,07 0,45 ± 0,01 0,44 ± 0,02 16. 0,50 ± 0,05 0,53 ± 0,05 0,46 ± 0,03* °szignifikán8 növekedés * CMC: karboxi-metil-cellulóz Mint az a Táblázatból és az 1. ábrából látható, az immunreakcióra visszavezethető szekunder reakciót csak az A vegyület gátolta minden vizsgált időpontban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű, új tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-származékok - a képletben R1 halogénatom és R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely savaddiciós sóját vizelvonó szer jelenlétében 55 ciklizálunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 1- -4 szénatomos alkilcsoport, alkalíkus körülmények között R2 helyén hidrogénatomot tar- 60 szignifikáns csökkenés talmazó (I) általános képletű vegyületté szappanosítunk el. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jellemezve, hogy a ciklizálást polifoszforsav vagy foszfor-oxi-klorid vízelvonó reagenssel, 60-110 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 4 óra közötti reakcióidő alkalmazásával végezzük, és a vizelvonó reagens egyúttal oldó- 45 szerként is szolgál. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást foszfor-oxi-kloriddal, a forrás hőmérsékletén 5- -30 percig végezzük. 50 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elszappanositást ekvivalens mennyiségű híg alkálifém-hidroxid-oldattal, oldószer hozzáadása mellett, 5-60 perces forralással végezzük. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást metanolos oldatban, híg nétrium-hidroxiddal, 5-25 perces forralással végezzük. Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4963 - KJK 91.3459.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgaLo 5
