201330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazol-származékok előállítására
1 2 c HU 201330 B A találmány tárgya eljárás új tieno[3\4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-származékok előállítására és az immunrendszert stimuláló gyógyszerekben való alkalmazásuk. S.C. Gilman és munkatársai az Agents 5 and Actions, 17, 1 (1985) irodalmi helyen a 3-(p-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2- -ecetsavat gyulladásgátló és iinmunmoduláló anyagként Írták le. Azt találtuk, hogy a tieno[3’,4'-4,5]- 10 imidazo[2,l-b]tiazol-származékok a technika állásához képest jobb íarmakológiai hatással rendelkeznek. A találmány tárgya ezért eljárás új, (I) általános képletű vegyületek - a képletben 15 R1 halogénatom és R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -előállítására. Az (I) általános képletű tieno[3',4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-származékokat 20 a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy savaddíciós sóját vizelvonó szer jelenlétében ciklizáljuk 25 majd kívánt esetben egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, alkalikus körülmények között olyan (I) általános képletű 30 vegyületté szappanosítunk el, amelyben R2 hidrogénatom. A leírásban az .1-4 szénatomos alkilcsoport' kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú telitett, 1-4 szénatomos szénhidrogén- 35 csoportra, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportra utal. A .halogén" kifejezés klór-, brómvagy fluoratomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek egy 40 előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 klóratom és R2 hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen előnyös vegyület a 3-(4-klór-fenil)-tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l- 45-b]tiazol-2-ecetsav-metil-észter és a 3-(4-klór-fenil)-tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l- b ] tiazol-2-ecetsav. A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához vízelvonó reagensként minden 50 szokásosan alkalmazott vizelvonó szer használható. Előnyösen a polifoszforsav vagy foszfor-oxi-kloríd jön szóba, amely egyúttal oldószerként is szolgálhat. Különösen előnyös a foszfor-oxi-klorid. A ciklizálási hőmérsék- 55 Jetnek körülbelül 60 és 110 °C között kell lennie. Foszfor-oxi-kloriddal való ciklizálás esetén legjobb, ha a forrós hőmérsékletén dolgozunk. A reakcióidő a hőmérséklettől és a ciklizálószertöl függően 5 perc és 4 óra 60 között változik, előnyösen 5-30 perc. A reakcióelegy feldolgozása a szokásos tisztítási módszerekkel, így átkristályositással, extrakcióval, oszlopkromatográfiásan és hasonló eljárásokkal történik. Előnyösen úgy 65 járunk el, hogy a foszfor-oxi-klorid feleslegét desztillációval eltávolítjuk, a kapott oldatot semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű észtert bázissal, előnyösen ekvivalens menynyiségű alkálifém-hidroxid-oldattal 5 perc és 1 óra közötti ideig, és előnyösen egy oldásközvetítő, például metanol vagy etanol hozzáadását követően forralva, csaknem kvantitatív kitermeléssel szappanositjuk el olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R2 hidrogénatom. Különösen előnyös az elszappanositás, ha az észtert metanolban szuszpendáljuk, egy ekvivalens mennyiségű hígított nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és visszafolyatás közben 5-25 percig forraljuk az elegyet. A (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert (III) általános képletű vegyületekből (F.Outerquin és C.Paulmier, Bull. Soc. Chim. Fr., 5-6, 159-163 [1983]) és (V) általános képletű vegyületekból [C.F.H. Allen, J.B. Normington és C.V. Wilson, Can.J. Research 11, 382 (1934)] kiindulva, az (A) reakcióvázlatnak megfelelően, a szokásos és minden szakember által ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az új (I) általános képletű vegyületek in vitro kísérletekben az immunrendszert kiválóan stimulálják. Az immunrendszer ezen stimulálását például patkányban adjuvánssal indukált poliartritisz-tesztben a vizsgálandó anyag gyulladásgátló aktivitásának mérésével határozhatjuk meg. Ebben a tesztrendszerben a jelen találmány 2. példája szerinti vegyület (A vegyület) gyulladásgátló hatását a 3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav (Tilomisol) hatásával hasonlitjuk össze (3. példa). Ebből az összehasonlításból világosan látszik, hogy a jelen találmány szerinti vegyület hatása felülmúlja a Tilomisolét. Ezen farmakológiai tulajdonságaik következtében az új vegyületeket magukban vagy más hatóanyagokkal keverve, a szokásos galeriikus készítmények formájában a hibás immunrendszer által okozott megbetegedések, például rák vagy reumaszerü arthritis kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket emberek kezelésére ajánljuk, és adagolásuk a szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan történhet. A vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, a napi dózis kórülbelü 0,1 és 100 mg/kg testsúly, előnyösen 0,2 és 20 mg/kg testsúly közötti. A kezelőorvos a beteg általános állapotától és korától, valamint az (I) állalános képletű anyagtól, a betegség természetétől és a készítmény formájától függően ennél nagyobb és kisebb dózist is felírhat. Amennyiben a találmány szerinti anyagokat megelőzésre használjuk, a dózisok körülbelül ugyanolyan határok között valtoz-3
