201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201329 B 14 korábbiakban már megadottak, kivételt képez a hidrogénatom. Az ilyen acilezószerekkel végzett acilezést - jellegük szerint - savmegkötőszer használata nélkül is meg lehet valósítani, miközben a nedvesség szigorúan vett kizárása és/vagy protonos oldószerek alkalmazása ajánlatos. A találmány szerint kapott (1) általános képletű vegyületeket - kívánt esetben - át lehet alakítani másféle (I) általános képletű vegyületekké, ez leginkább az R helyettesítőben levő valamilyen funkcionális csoportnak másféle funkcionális csoporttá történő átalakítását jelenti. így például egy védett karboxil- vagy aminocsoportot át lehet alakítani szabad csoporttá. A funkcionálisan megváltoztatott csoportok felszabadítására példaképpen az észterezett karboxilcsoportnak szabad karboxilcsoporttá történő átalakítását említjük, amit általában a szokásos hidrolízis útján valósíthatunk meg, mindenekelőtt bázisokkal (így főleg alkélifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogén-karbonátokkal) végzett reagáltatással, de bizonyos észterek, igy a tercier alkoholokkal, mint pl. terc-butil-alkohollal észterezett karboxilcsoport esetében a kívánt célt például hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsavval végzett acidolizissel is elérhetjük. Minthogy az észterezés a karboxilcsoport megvédésére szolgáló módszerek között a legáltalánosabbnak számit, a fenti átalakítás egyúttal hatásos módszer a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására. A primer és a szekunder aminocsoportok átmeneti jellegű védelmére azok az védőcsoportok használhatók, melyeket a peptidek szintéziséhez mélyreható kutatás után széles körben alkalmaznak. Előnyösen az ismert amino-védőcsoportokat alkalmazzuk. Ezek lehasítását, ami specifikus természetükhöz igazodik, a hidrolízis (különösen a bázisos hidrolízis), az acidolizis, illetve a hidrogenolizis általánosságban ismert körülményei között végezzük. A funkcionálisan módosított csoportok szokásos lehasitásának általános körülményeit előnyösen úgy választjuk meg, hogy sem az R csoport és a staurosporin metil-amino-csoportja közötti kötés, sem a staurosporin alapváza ne szenvedjen károsodást. Minthogy ezek a szerkezeti jellemzők általában jó stabilitásukkal tűnnek ki, a szokásos reakciókörülményeket különösebb elővigyázatossági rendszabályok nélkül is alkalmazni lehet. A kívánt esetben végzett sóképzést, csakúgy mint az (I) általános képletű vegyületek alapformáinak sóikból történő felszabadítását önmagukban véve ismert, konvencionális módszerekkel valósítjuk meg. - így az (I) általános képletű acilszármazékok, melyek karboxilcsoportot hordoznak, bázisokkal reagáltatva a megfelelő sókká, főleg alkálifémsókká alakíthatók át. Alkalmas bázisok lehetnek az alkálikusan reagáló vegyületek, igy a hidroxidok, karbonátok vagy bikarbónátok. A sókat valamilyen savval történő reagáltatással alakíthatjuk át szabad karboxilvegyületté. Az alkalmazott sav például valamilyen szervetlen sav, így különösen egy hidrogén-halogenid lehet. - A bázisosan reagáló végtermékeket, igy például az (I) általános, illetve az (IA) általános képletnek megfelelő tercier és kvaterner aminokat az előbbiekben már sóképzésre alkalmas savként megnevezett savakkal történő reagáltatással lehet sókká átalakítani; míg a fordított irányú reakcióval, azaz bázisosan reagáló szerekkel, igy szervetlen hidroxidokkal, karbonátokkal vagy bikarbónátokkal, illetve szerves bázisokkal, valamint ioncserélőkkel végzett kezeléssel felszabadíthatjuk az (I) általános képletű tercier aminok bázisos alapformáját. A jelen találmány erre alkalmas vegyületei elvileg belső sókat is képezhetnek, például a semlegességi pontig vagy az izoelektromos pontig történő szokásos savas-bázisos titrálással, vagy pedig például egy R<,° csoportnak megfelelő kvaternerizálószerrel, így egy megfelelő hidroxil vegyületnek valamilyen erős savval, igy egy hidrogén-halogeniddel, kénsavval vagy egy erős szerves szulfonsavval képezett reakcióképes észterével, valamilyen (IA) általános képletű kvaterner ammóniumsót képezhetünk. Az új vegyületek ezen sói, valamint másféle sói, mint például pikrótjai a kapott vegyületek tisztításánál is jó szolgálatot tehetnek, amennyiben a szabad vegyületeket sókká alakítjuk át, ezeket elkülönítjük, majd a sókból ismét szabad vegyületeket kapunk. A szabad formában és sóik tormájában levő vegyületek között szoros összefüggés van, ezért mind az eddigiekben, mind a későbbiek során a szabad vegyületek alatt adott esetben - értelem- és célszerűen - a megfelelő sókat is érteni kell (a kvaterner sókat is beleértve). Bizonyos karbonilfunkciókat például alkalmas reagensek segítségével - melyek hatására az oxigénatom kénatomra cserélődik ki - a megfelelő tioformába lehet átalakítani, így például Lawesson-reagenssel [2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditia-difoszfetén] történő reagáltatással az (1) általános képletű vegyületekben és sóikban, melyek karbonilfunkcióként ketoncsoportot tartalmaznak, ezek oxigénatomját kénatomra lehet kicserélni. A találmány a fentiekben leírt eljárás azon kivitelezési módjaira is vonatkozik, melyek során valamelyik kiindulási anyagot valamilyen származéka, mint pl. sója alakjában alkalmazzuk, vagy azt a reakció körülményei között képezzük. A jelen találmány szerinti eljáráshoz ismert, vagy ismert módszerekkel előállítható kiindulási anyagokat használunk, előnyösen olyanokat, melyekből a leírás elején külónö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
