201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201328 B 22 8-(7-Benzofuranil)-3-bróm-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid a) 4,4 g benzofurán-7-karboxaldehid vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,5 g nétrium-hidrid 60X-OS olajos diszperziója és 2,6 g trimetil-szulfoxónium-jodid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 1 óra múlva jeges vizet adunk hozzá, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilicium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk, és éter, trietil-amin és hexán 10 : 1 : 90 arányú elegyével eluáljuk. 7-benzofuranil-oxiránt kapunk olaj formájában. b) N-metil-4-bróm-tiofén-3-etilamint 7- -benzofuranil-oxirénnal reagáltatunk az lb) példa szerint, és a terméket az le) példa szerint ciklizáljuk. A cím szerinti termék 222 °C-on olvad. Az alábbi példák tipikus gyógyszerkészítményeket illusztrálnak, melyek a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazzák. 40. Példa 41. Példa Kemény zselatin kapszula Minden egyes kapszula 10 mg hatóanyagot és 250 mg 1%-os szilikonkeményitöt tartalmaz. A hatóanyagot elkeverjük IX szilikonkeményitóvel, és a készítményt zselatin kapszulákba töltjük. 42. Példa Tabletta Minden tabletta összetétele a következő: Hatóanyag 10 mg Kalcium-karbonát 300 mg Manézium-sztearát 10 mg Keményítő 30 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 10 mg Vas-oxid 4 mg A hatóanyagot kalcium-karbonáttal és keményítővel granuláljuk. A szárított granulátumot csúszást elősegítő anyaggal és szétesést elősegítő anyaggal összekeverjük, tablettává préseljük, amely a kívánt dózist tartalmazza. Ezután a tabletta bevonható. 43. Példa Injekció Hatóanyag 10 mg Viz 1 mg A hatóanyagot feloldjuk vízben, és fiolákba osztjuk szét, ampullákba vagy előcsomagolt fecskendőkbe. Megfelelő készülék alkalmazásával a terméket sterilizáljuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom, karboxaldehido-, hidroximetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkiltio-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro-, ciano-, acetamido-, hidroxi(1-4 szénatomosJalkil-, karboxaldehido-, 1-4 Bzénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-tiovagy oximino-metil-csoport; R3 jelentése fenilcsoport vagy benzofuranil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, -CO-CF3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 hidrogén- vagy halogénatom, R2 hidrogénatom, R3 és R4 jelentése a fenti - ciklizálunk, és kívánt esetben, ha Rl, R2 és R4 közül egy vagy több hidrogénatomot jelent - a kapott vegyületet halogénezzük, nitráljuk, acilezzük, a formilterméket redukáljuk vagy oximmá alakítjuk, a halogénterméket másik halogéntermékké vagy nitrillé, alkil- vagy alkiltio-vegyületté alakítjuk, az alkanoilterméket redukáljuk vagy metilezzük egy MeMg halogeniddel, a nitrovegyületet redukáljuk, majd acilezzük, az oximot nitrillé alakítjuk, az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezzük, majd hidrolizáljuk és/vagy alkilezzük, és/vagy egy nitrilt LiAlH(OEt)3-del aldehiddé alakítunk és/vagy sót képezünk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom, karboxaldehido-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro-, ciano-, acetamido-, hidroxi-metilcsoport, karboxaldehido-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkiltio-, oximino-metil-csoport; R3 jelentése fenilcsoport vagy benzofuranil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy sóik elöálli-13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
