201327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
5 HU 201327 B 6 elteltével az elegyet éterrel meghígítjuk, majd 2 n hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 2 n hidrogén-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 50 ml Merck Art 9385 szilicium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografóljuk, az oszlopot 60-80 °C hőmérsékletű hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével töltjük fel és eluensként is ezt az oldószerelegyet alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldatról az oldószert lepároljuk. így 26 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. [oCJd22 + 71° (c 0,29; CHCb); 244,4 nm (£ 27,840); Omax (CHBra) 3550, 3470 (OH), 1706 (észter), 993 (C-O); í {CDCb) többek között 0,93 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,90 (s, 1H) 3,95 (s, 1H), 4,19 (t, d, 1H), 4,29 (t, 1H), 5,42 (s, 1H). (ii) 50 mg 23-dezoxi-23-epi-bróm-I faktor 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában keverés mellett mintegy -70 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 110 mg litium-tri(terc-butoxi)-aluminium-hidridet adunk, majd 1 óra elteltével további 95 mg lítium-tri(terc-butoxi)-aluminium-hidridet adagolunk. További 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal meghigítjuk, és lassan 2 n vizes hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 53 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. 2 2. Példa 23-Etoxi-A faktor előállítása (a) 23-Etoxi-I faktor előállítása 350 mg I faktort 15 ral száraz éterben oldunk, és a 20 °C hőmérsékletű oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában 785 mg ezüst-karbonátot, 0,27 ml jód-etánt és 590 mg ezüst perklorátot adunk. A kapott szuszpenziót 64 órán át nitrogéngáz-atmoszférában keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk, 2 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és szárítjuk. A visszamaradó anyagot Kieselgel 60-on kromatografáljuk, eluensként kőnnyűbenzin és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 202 mg habot nyerünk. 20 mg fenti habot 0,2 ml könnyűbenzinból kristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 128-130 °C. |oC]d21 + 122° (c 0,43; CHCb). (b) 23-Etoxi-A faktor előállítása (i) 40 mg 23-etoxi-I faktrot 3 ml izopropanolban oldunk, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz áramban, keverés közben hozzáadunk 2,4 mg nátrium-bór-hidridet. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal meghígitjuk, és 10 ml 2 n hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist 10 ml vízzel majd 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A 30 mg visszamaradó anyagot 10 g Kieselgel 60-on kromatografáljuk. Az oszlopot könnyűbenzin és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk. így 18 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. [oC]dz1 + 178° (c 1,13; CHCb); X«a* (EtOH) 244 nm Umax 29.400); 6 (CDCb) többek között 4,29 (t, 7, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 1,15 (t, 7, 3H). (ii) 85 mg 23-etoxi-I faktort 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 396 mg lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidrid 7 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán ót -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a halványsárga oldatot 60 ml 2 : 1 arányú dietil-éter és 2 n hidrogén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 30 ml vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 85 mg habot hexán és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyében feloldjuk, és 16 g Merck Kieselgel szilícium-dioxid (0,037-0,062 mm) töltetű oszlopra visszük, az oszlopról nyomós alatt, a fenti oldószereleggyel eluáljuk. így 52 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. A kapott termék spektroszkópiás vizsgálat alapján azonos a 2 példa (b) (i) lépése szerint előállított termékkel. 3. Példa 23-Keto-A faktor előállítása (a) 5,23-Diketo-A faktor előállítása 1,2 ml tömény kénsavból és 120 mg nátrium-dikromátból 2 ml vízben készült, jéghidegre hűtött oldatot 15 perc alatt, erős keverés mellett hozzáadjuk 200 mg 5-keto-A faktor és 15 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 4 ml etil-acetátban készült, jéghideg oldatához. 1 óra elteltével az elegyet etil-acetáttal meghigítjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot kromatográfiás eljárással, 100 ml Merck Kieselgel 60 (0,037-0,062) tölteten tisztítjuk. Eluensként 10% etíi-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így >'•.< mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
