201324. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás helyettesített-1,2,4-triazolo(4,3-a)piridin-3/2H/-on előállítására
Találmányunk az (I) képletű 2-{3-[4-(3-k'16r-fenil)-l-piperazinil]-propil}-l,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-3(2H)-on és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói elóállítására vonatkozik. Az (I) képletű vegyület antidepresszáns hatású, alkalmas pszichoszomatikus megbetegedések kezelésére. E vegyület elóállítására az irodalomból számos eljárás ismeretes, melyek azonban jelentős hátrányokkal járnak. Az 1 117 068 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a (II) képletű 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t dioxánban, 50X-os vizes nátrium-hidroxid oldatot alkalmazva kondenzálószernek, a (III) képletű 1—(3*— -klór-propil)-4-(3"-klór-fenil)-piperazin bázissal reagáltatják a reakcióelegy forráspontján, 20 órán át. Más módszer szerint egy (VI) általános képletű vegyületet (e képletben R’ jelentése klóratom) az (V) képletű helyettesített piperazinnal reagáltatják. Savmegkötóként trietil-amint alkalmaznak (3 381 009 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 8135 M sz. francia gyógyszerszabadalom szerint az (I) képletű vegyületet a (II) képletű l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin-3(2H)-on és a (III) képletű l-(3’-klór-propil)-4-(3"-klór-fenil)-piperazin reakciójával állítják elő. A kondenzáció dioxánban játszódik le és kondenzálószerként nátrium-hidridet alkalmaznak. A 2 318 871 sz. francia szabadalmi leírás szerint a (II) képletű l,2,4-triazolo(4,3-a]piridin-3(2H)-ont, és l-(3’-hidroxi-propil)-4- -(3"-klór-fenil)-piperazint reagáltatnak diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében. A 7 206 070 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentés szerint az (I) képletű triazolo-piridin származékokat úgy állítják elő, hogy a (II) képletű l,2,4-triazolo(4,3-a]piridin-3(2H)-on-t a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatják; ha R jelentése hidroxilcsoport, akkor diciklohexil-karbodiimid, míg ha R jelentése klóratom, akkor nátrium-hidrid a kondenzálószer. A kapott (VI) általános képletű vegyületet (e képletben R’ jelentése klór- vagy brómatom) előbb dietanol-aminnal, majd ro-klór-anilinnel reagáltatják. A közölt eljárásokból egyértelműen kiderül, hogy ipari megvalósítás szempontjából csupán a (II) képletű l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on és a (III) képletű l-(3’-klór-propil)-4-(3"-klór-fenil)-piperazin bázis reakciója jöhet szóba. A fenti reakciót dioxánban végzik, s kondenzálószerként vagy vizes nátrium-hidroxid oldatot, vagy nátrium-hidridet (vagy egyes esetekben nátrium-ami dot) alkalmaznak. Az előbbi eljárás hátránya a nagyon hosszú reakcióidő, ami nem csak a gyártó berendezések rossz kihasználását, hanem a reagensek bomlását is eredményezi, ezáltal mind a termelést, mind a minőséget károsan befolyásolja. Az utóbbi eljárás(ok) 1 hátránya azok tűz és robbanásveszélyes voltában rejlik. Ismeretes továbbá az a tény is, hogy a reagensként alkalmazott (III) képletű 1—(31— -klór-propil)-4-(3"-klór-fenil)-piperazin csak só formában stabil (célszerűen hidroklorid só) ezért, mindig közvetlenül a felhasználás előtt - plusz művelettel - kell felszabadítani sójából. E művelet általában 15-20%-os veszteséget jelent (amerikai egyesült államokbeli szabadalom: 4 254 124). Célul tűztük ki, olyan eljárás kidolgozását, amely szerint nem szükséges hosszú reakcióidő, nem keletkeznek robbanó vagy környezetet szennyező gázok (hidrogén, ammónia) és a (III) képletű l-(3’-klór-propil)-4- -(3"-klór-fenil)-piperazin-hidroklorid-só formában is felhasználható. Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói 1,2,4- -triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-ból igen jó termeléssel, nagy tisztaságban, a környezetet szennyező hátrányok kiküszöbölésével, rövid reakcióidővel nagyüzemi méretekben is jól és könnyen megvalósithatóan állíthatók elő úgy, hogy a (II) képletű l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t valamely N-(Ci-4 alkil)2-Ci-4 alkólisavamidban, mint dipoláris-aprotikus oldószerben a (III) képletű piperazin-származék hidroklorid sójával reagáltatjuk és kondenzálószerként valamely alkálifém-karbonátot vagy porított nátriumhidroxidot alkalmazunk. Alkálifém-karbonátként lítium-karbonát, kálium-karbonát és nátrium-karbonát alkalmazható. A reakciót tág hómérsékleti határok között végezhetjük (70-110 °C) - célszerűen 70 °C-on hajtjuk végre. Oldószerként valamennyi dipoláris-aprotikus oldószert használhatjuk, például dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot, acetonitrilt, - célszerűen dimetil-formamidot - alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen befolyásolja, ha valamely alkálifém jodidot adunk hozzá - célszerűen nátrium-jodidot - katalitikus mennyiségben. Az előzőekben ismertetett eljárás során kitűnő termeléssel (90-96%), nagy tisztaságban (az általunk előállított termék olvadáspontja mintegy 10 °C-al magasabb az irodalomban leírtaknál) állítható elő az (I) képletű vegyület. A szintézis ipari körülmények között jól megvalósítható, nem igényel különleges készüléket és nem kell számolni a környezetet különlegesen szennyező melléktermékek keletkezésével. A reakció kivitelezése nem igényel különlegesen alacsony vagy magas hőmérsékletet és rövid idő alatt (1-3 óra) lejátszódik. Az eljárás további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük: 2 HU 201324 B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
