201322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid gyógyászatilag alkalmazható P 188 polimorf módosulata előállítására
HU 201322 B lében a szorongásos állapotok feloldására. Összefoglalva, a buspiron-hidroldorid újonnan felfedezett, P188 jelzésű polimorf módosulata révén a buspiront tartalmazó gyógyászati termékek előállíthatósága jobb lesz. A jelen találmány tárgyát képező eljárás, amelynek során polimorf módosulatot állítunk elő, teljesebben kitűnik az alábbiakban következő példákból. így a találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A megadott elemanalízis adatokon kívül a termékként kapott poliamorf módosulatok spektrumai összhangban voltak a buspiron-hidroklorid szerkezettel A buspiron-hidroldorid P188jelzésű polimorf módosulatának előállítása 1. példa A buspiron-hidroldorid P203 jelzésű polimorf módosulatának átalakítása a P188 jelzésű módosulattá izopropanolban 5 g (0,0118 mól) buspiron-hidroldorid P203 jelzésű polimorf módosulat 17 ml izopropanollal készült szuszpenzióját 20 órán át 40-42 ®C hőmérsékleten tartjuk Utána a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, a szlárd részeket kiszűrjük, vízmentes dietil-éterrel többször kimossuk, és 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, íly módon 4 g buspiron-hidroldorid P188 polimorf módosulatot kapunk, op.: 190-192 °C (nem korrigált). Analízis a C21H31N5O2 . HC1 képlet alapján: számított: C: 59,77, H: 7,65, N: 16,60, Cl: 8,40%, talált: C: 59,97, H: 7,49, N: 16,56, Cl: 8,17%. A kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrum és a deutero-kloroformos oldatban felvett NMR-spektrum összhangban van a szerkezettel. Differenciál scanning kolorimetria: a minta tömege: 3,03 mg, fűtési sebesség: 10 “C/perc, az olvadás kezdete: 189,6 ®C. 2. példa A buspiron hidroklorid P203 jelzésű polimorf módosulatának átalakítása a P188 jelzésű módosulattá acetonitrilben 5 g (0,0118 mól) buspiron-hidroldorid P203 polimorf módosulat 25 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját addig forraljuk, míg az oldatlan részek teljesen fel nem oldódnak. Utána hagyjuk az oldatot 60 °C hőmérsékletre hűlni, ezen a hőmérsékleten kristályosodás indul meg. Az elegyet 22 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd 25,5 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd részeket kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A terméket 50 #C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, íly módon 3,8 g buspiron-hidroklorid P188 jelzésű polimorf módosulatot kapunk, op.: 189-191 ®C. Analízis a C21H31N5O2. HC1 képlet alapján: számított: C: 59,77, H: 7,65, N: 16,60, Cl.: 8,40%, talált: C: 59,50, H: 7,46, N: 16,60, Cl: 8,25%. A kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrum és a deutero-kloroformos oldatban felvett NMR-spektrum összhangban van a szerkezet7 tel. Differenciál scanning kalorimetria: a minta tömege: 6,55 mg, fűtési sebesség: 10 °C/perc, az olvadás kezdete: 190 °C. 3. példa A buspiron-hidroklorid P203 jelzésű polimorf módosulat átalakítása a P188 jelzésű módosulattá metil-etil-ketonban 5 g (0,0118 mól) buspiron-hidroklorid P203 polimorf módosulat 25 ml metil-etil-ketonnal készült szuszpenzióját 1 órán át forraljuk. Ezalatt a szilárd részek nem oldódnak fel. Utána a szuszpenziót 60 ®C hőmérsékletre hűlj ük, és 25 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, ennek során a szilárd részek feloldódnak. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízmentes dietil-éterrel többször mossuk, és 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. íly módon 2,5 g buspiron-hidroklorid P188 jelzésű polimorf módosulatot kapunk, op.: 189-190 ®C. Analízis a C21H31N5O2. HC1 képlet alapján: számított: C: 59,77, H: 7,65, N: 16,60, Cl: 8,40%, talált: c: 59,61, H: 7,62, N: 16,24, Cl: 8,30%. A kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrum és a deutero-kloroformos oldatban felvett NMR-spektrum összhangban van a szerkezettel. Differenciál scanning kalorimetria: a minta tömege: 3,81 mg, fűtési sebesség: 10 °C/perc, az olvadás kezdete: 189,3 °C. 4. példa A buspiron-hidroklorid P188 jelzésű polimorf módosulatának előállítása nagy léptékben Egy 113,6 1 térfogatú üvegreaktorba bemérünk 47,6 kg izopropanolt, 17,0 kg szabad bázis formájú buspiront, és folyamatos keverés közben hozzáadunk 4,4 kg 37%-os sósavat. Utána az elegyet felforraljuk, és hozzáadunk 0,85 kg Darco G-60 jelzésű aktívszenet. A forró elegyet egy szűrési segédanyagból készített szűrőágyon átszűrjük, és a szűrőágyat 8,0 kg forró izopropanollal kimossuk. A kapott oldatot hagyjuk lassan lehűlni, és 24 órán át körülbelül 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az így keletkező szuszpenziót ezután 5 ®C hőmérsékletre hűtjük, a kivált, fehérszínű, szilárd anyagot kiszűrjük, és 60 ®C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 16,86 kg (hozam: 91%) buspiron-hidroklorid P188 jelzésű módosulatot kapunk. A fenti példákból a kémiában járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a leírásban ismertetett kritikus határokon belül megváltoztathatjuk az eljárás bizonyos körülményeit, mint példád az oldószert, a hőmérsékletet, az eljárás időtar! amát és más, hasonló körülményeket. E változatok alkalmazása nem jelenti azt, hogy eltérünk a jelen :alálmány oltalmi körétől, e változatokat egyen* tékű eljárásoknak tekintjük. Nyilvánvaló továbbá hogy ezekben a polimorf módosulatokat átalakító t járásokban kiindulhatunk már akár a két polimo 'módosulat keverékéből, akár valamelyik tiszta 1: ódosulatbói. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
