201322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid gyógyászatilag alkalmazható P 188 polimorf módosulata előállítására
Hü 201322 B b) hagyjuk a terméket a kiválasztott hőmérséklet-tartományban, tehát 95 °C alatti hőmérsékleten átkristályosodni, c) a szilárd buspiron-hidroklorid és a cseppfolyós közeg elegyét mindaddig keverjük, míg az elegyben a szilárd anyag és az oldat egyensúlya be nem áll, és d) a kívánt kristályos polimorf módosulatot elkülönítjük az elegy cseppfolyós halmazállapotú összetevőjétől. A szilárd buspiron-hidrokloridnak a cseppfolyós halmazállapotú közegben való feloldása során megszüntethetjük a kiindulási szilárd anyag kristályszerkezetét olyan módon is, hogy a szilárd anyagot teljesen feloldjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a szilárd anyagot csak kis részben oldjuk be a cseppfolyós halmazállapotú közegbe. Az oldódás mértékét úgy módosíthatjuk, hogy megfelelően választjuk meg a cseppfolyós halmazállapotú közeget, és/vagy az eljárás hőmérsékletét a megengedhető hőmérséklet-tartományon belül is megfelelő módon szabjuk meg. Az átkristályosítás hőmérsékletét úgy választjuk meg, hogy 95 °C alá essen. Az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten keverjük, amelyen az átkristályosítást végeztük, és a keverést mindaddig folytatjuk, míg a szilárd részek és az oldat egyensúlya be nem áll. Szükséges, hogy megteremtsük az egyensúlyi feltételeket ezekhez a — hő hatására lejátszódó—folyamatokhoz, hogy így a termodinamikai egyensúly beállása révén elsősorban a kívánt polimorf módosulat keletkezzen. Ezután a kívánt kristályos módosulatot elkülönítjük, mégpedig előnyösen egyszerű szűrés útján. Előnyösek azok az eljárásváltozatok, amelyekben a fenti a), b) és c) lépést egyesítjük, és így a szilárd buspiron-hidroklorid folyamatosan résztvesz a cseppfolyós halmazállapotú közeg által közvetített oldódási-kristályosodási folyamatokban, mégpedig a kiválasztott hőmérsékleten mindaddig, míg a szilárd buspiron-hidroklorid már teljes egészében a kívánt polimorf módosulatból nem áll. Ezután azt a kristályos terméket a d) lépésben leírt módon elkülönítjük Ezekben az előnyös eljárásváltozatokban a buspiron-hidroklorid legnagyobb részét szilárd formában szuszpendáljuk a cseppfolyós halmazállapotú közegben, és csak kis mennyisége megy oldatba. A P188 jelzésű módosulatot 95 °C alatti hőmérsékleten állítjuk elő, ebben az eljárásban alkalmas, cseppfolyós halmazállapotú közegek például az olyan oldószerek, mint például az izopropil-alkohol, acetonitril és a metil-etil-keton. A P188 jelzésű módosulatot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy közegként izopropil-alkoholt használunk, és az alkalmazott hőmérséklet-tartomány; 25 °C és 60 “C között van. A polimorf módosulatok azonosítására és félkvantitatív meghatározására mikromódszereket használunk, ilyenek például a termomikroszkópia, infravörös spektroszkópia és a termálanalízis, és különösen a differenciál scanning (pásztázó) kalorimetria (DSC), amely utóbbi módszer különösen alkalmas a jelen találmány szerinti polimorf módosulatoknak és ezek átalakulásának a tanulmányozására. Szándékaink szerint a buspiron-hidroklorid po5 limorf módosulatainak előállítására kidolgozott módszerek lényegében felölelik valamennyi és bármely olyan hő segítségével lefolytatott eljárást, amely azon alapul, hogy az előnyös polimorf módosulatot az átalakulási hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, termodinamikai módszerrel elkülönítjük. A hőmérséklet és az átalakulás közegének megválasztása befolyásolja az átalakítás sebességét. Ezen eljárások leírásához csatlakoznak a példák, amelyeket az alábbiakban, az igénypontok előtt adunk meg. A találmány egy további lényeges vonása az a felismerésünk, hogy az alacsony olvadáspontú polimorf módosulat az energetikailag előnyösebb forma a gyógyászati készítmények stabilitása szempontjából lényeges körülmények között és hőmérséklet-tartományban. Ez a megfigyelés nagyon hasznos a gyógyszergyártás szempontjából, ugyanis a gyógyászati készítmények előállítását sajátos szabályok kötik. A „jó gyártási gyakorlat”, amelyet a gyógyszergyártást szabályozó kormányhivatalok, például az Egyesült Államokban az Élelmiszer és Gyógyszer Hivatal fogalmaz meg és ellenőriz, megköveteli, hogy minden tiszta gyógyszer-hatóanyagnak legyen egy leírása, és a hatóanyag minden egyes legyártott adagjának meg kell felelnie el leírásoknak. Azt találtuk, hogy a buspiron-hidroklorid esetében a kinetikailag kontrollált kristályosításon alapuló, korábban leírt kristályosítási eljárások a két polimorf módosulat keverékéhez vezetnek, és így további költséget és időt kell arra fordítani, hogy a P203 jelzésű módosulatot állítsuk elő, és ezáltal megfeleljünk az új gyógyszerek engedélyezése során megadott leírásnak. Ezenkívül, a hatóanyagként tárolt P203 jelzésű módosulat adott esetben részleges átalakulást szenved, és így ezeket a hatóanyag-mennyiségeket nem lehet felhasználni a gyógyászati készítmény, mint végtermék előállításához. Ez nemcsak azért hátrányos, mert az ilyen átalakult hatóanyag-mennyiségek átdolgozása költséges, hanem azért is, mert a termék folyamatos gyártását a tiszta hatóanyag hiánya megszakíthatja. Ezeket a késedelmeket és további költségeket kiiktathatjuk, ha a P188 jelzésű polimorf módosulatot fogadjuk el tiszta gyógyszer-hatóanyagnak, és a buspiron gyógyszerengedélyezési iratai a jövőben magukba foglalják a P188 jelzésű módosulat leírását. A P188 jelzésű polimorf módosulat alkalmazásával a buspiront tartalmazó gyógyászati termékek előállíthatósága jobb lesz. A buspiront tartalmazó gyógyászati termékek előállítására szolgáló eljárásokat a fentiekben megadott szakirodalom ismerteti. Különösen a 3.717.634. számú és a 4.182.763. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik a buspiron-hidrokloridot és ennek analógjait tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását, e szabadalmi leírásokra itt utalunk. A P188 jelzésű polimorf módosulatot egyszerűen felhasználhatjuk a P203 jelzésű polimorf módosulat helyett, ezzel a változtatással a buspiront tartalmazó gyógyászati termékek előállítására szolgáló eljárások végrehajthatók. A P188 jelzésű módosulatot is felhasználhatjuk ugyanazokra a gyógyászati célokra, mint a P203 jelzésű módosulatot, így például használhatjuk az Uyen kezelést igénylő betegek ese-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
