201320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-(N-/2-amino-2-oxo-etil/-N-metil-amino)-etil)-3-hidroxi-2- /4-metoxi-fenil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201320 B

Táblázat

(I) általános képlet

7 8

N°

X

RÍ

R2

R3

Só

a20D O c (%), MeOH

Op.co

1

H-COCH3

H

H

ox

+96,6 (0,5)

188

2

H-COCH3

H

ÍC3H7

ox

+ 90(0,5)

119

3

H-COCH3

H

ÍC4H9

ox

+82,8 (0,5)

98

4

H-COCH3

H

tQH9

ox

+79,4 (0,5)

120

5

H-COCH3

H-CH2C6H5

ox

+82,2(0,5)

185

6

H-COCH3

ch3

ÍC3H7

ox

+79,9(0,5)

124

7

H-COCH3

ch3

CőHs

ox

+79,3 (0,5)

127

8

H-COCH3

ch3-CH2C6H5

ox

+ 73,1(0,5)

96

9

H-COCH3

ch3-CH2CH2C6H5

ox

+ 75,2(0,5)

95

10

H-COCH3

C2H5

C2H5

ox

+ 81,8(0,5)

126

11

H-COCH3

CC3H5

CeHs

ox

+ 80,6(0,5)

107

12

H-COCH3

ÍC4H9

ÍC4H9

mai.

+ 78,1(0,5)

112

13

H-COCH3

(a) képlet

ox

+ 81,2(0,5)

148

14

H-COCH3

(b) képlet

ox

+ 76,6(0,5)

110

15

H-COCH3

(c) képlet

ox

+ 91,6(0,5)

145

16

H-COCH3

(d) képlet

ox

+ 107,1(0,5)

152

17

H-COCH3

(e) képlet

ox

+ 69,1(0,5)

167

18

H-COCH3

(f) képlet

ox

+68,5(0,5)

164

19

H-COCH3

(g) képlet

diox

+ 60,9(0,5)

128

20

H

H

(h) képlet

ox.

+82,3 (0,5)

102

21

H-COCH3

(h) képlet

ox

+ 86,11(0,5)

147-149

22

H-COCH3

(i) képlet

ox

+ 84,7(0,5)

129

23

H-COCH3

(j) képlet

ox

+74,9(0,5)

145

24

H-COCH3

(k) képlet

ox

+ 88,1(0,5)

123

25

H-COCH3

(1) képlet

ox

+ 79,9(0,5)

117

26

H-COCH3

(m) képlet

ox

+84,4(0,5)

139

27

H

H

(n) képlet

ox

+ 86,7(0,5)

118

28

H-COCH3

(n) képlet

ox

+ 77,5(0,5)

144

29

H-COCH3

(0) képlet

ox

+ 73,3(0,5)

142

30

H-COCH3

(p) képlet

ox

+ 68,7(0,5)

115

31

H-COCH3

(q) képlet

ox

+ 66,9(0,5)

140

32

9-C1

H

(n) képlet

HC1

0

164

33

9-C1

H

(n) képlet

HC1

+ 20,3 (1,0)

162

34

9-C1-COCH3

(n) képlet

HC1

0

148

35

9-C1-COCH3

(n) képlet

HC1

+ 20,9(1,0)

146

36

9-C1

H

(h) képlet

ox

0

118

37

9-C1

H

(h) képlet

ox

+ 21(1,0)

108

38

9-C1-COCH3

(h) képlet

HC1

0

148

39

9-C1-COCH3

(h) képlet

HC1

+ 21,1 (1,0)

126

Jelmagyarázat a táblázathoz:

ÍC3H7: izopropil 50

CC3H5: ciklopropil

ÍC4H9: izobutil

tC4H9: terc-butil

C6H5: fenil-CH2C6H5: benzil 55-CH2CH2C6H5: fenetil

HC1: hidrokloríd

ox: oxalát

diox: dioxalát

mai.: maleát 60

A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett farmakológiái próbák a vegyületek kalcium-antagonista hatását mutatják ki.

A használt kísérleti eljárás a Godfraind és Kaba 65

eljárásnak változata [Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Brit. J. Pharm. 36,549-560 (1969)].

A kísérleteket nyúl mellkasi aortadarabjain hajtottuk végre. Az 1,5 kg átlagsúlyú állatokat (’’Fauve de Bourgogne”) a nyakcsigolya diszlokációja útján megöljük és elvéreztetjük. A mellkasi aortát gyorsan kivágjuk és 95% O2—5% CO2 gázeleggyel átáramoltatott Krebs-bikarbonátoldatba helyezzük.

Mintegy 1 cm hosszú aaortadarabokat készítünk és a fenti gázeleggyel átáramoltatott 37 °C-os Krebs-bikarbonát-puffert (pH 7,4) tartalmazó 20 ml-es szervkádba tesszük őket. Az aortadarabok lumenének végeire egy-egy U-alakú fémhorgot erősítünk. Az egyik horgot a kád alján rögzítjük. A másik horog — amelyet izometrikus feszülésmérő

5