201320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-(N-/2-amino-2-oxo-etil/-N-metil-amino)-etil)-3-hidroxi-2- /4-metoxi-fenil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201320 B A találmány tárgya eljárás 5-{2-[N-(2-amino-2- oxo-etil)-N-metil-amino]-etil}-3-hidroxi-2-(4-me toxi-fenil)-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin- 4- on-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol RÍ hidrogénatomot vagy C2-C4-alkanoilcsoportot, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú Ci-Gj-alkilcsoportot, C3-Cs-cakloalkilcsoportot, fenil-, benzilvagy fenetilcsoportot jelent, vagy pedig R2 és R3 együtt, az őket hordozó nitrogénatommal pirrolidinil-, 2,2-dimetil-pirrolidinil-, piperidinil-, 4-fenil-piperidinil-, 4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil-, 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinil-, perhidroazepinil-, perhidroazocinil-, 1,3-tiazolidinil-, tiomorfolinil-, morfolinil-, 2,3-dihidroindolil-, adott esetben 6- metoxi-csoporttal helyettesített 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil- vagy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepinil-csoportot jelent, és X jelentése hidrogén- vagy klóratom. Az (I) általános képletű vegyületek közül — amelyekben R2 és R3 két különálló szubsztituenst jelent — előnyben részesítjük azokat, ahol R3 jelentése benzilcsoport (különösen a 3-acetiloxi-2-(4-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-(N’-benzil-N’-meti l-amino)-etil]-N-metil-amino}-etil]-2,3-dihidro- 5H-l,5-benzotiazepin-4-on)-t. Az (I) általános képletű vegyületek közül — amelyekben RÍ és R3 összekapcsolódik —■ előnyben részesítjük azokat, ahol R2 és R3 az őket hordozó nitrogénatommal együtt 4-fenil-piperidinilcsoportot (különösen a 3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-etil] -N-metil-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzoti azepin-4-on)-t vagy perhidro-azepinilcsoportot (különösen a 3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2- {N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil]-N-metilamino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4 -on)-t, 9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2- {N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil]-N-metilamino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4 -on)-t és a 3-acetiloxi-9-klór-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil]-N-meti l-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin- 4-on)-t, vagy pedig adott esetben szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidroizokinolilcsoportot (különösen a 3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-( perhidroazepin-l-il)-etil]-N-metil-amino}-etil]-2 ,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on)-t, a 3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhid roazepin-l-il)-etil]-N-metil-amino}-ctil]-2,3-dihi dro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on)-t, a 9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhid roazepin-l-il)-etil]-N-metíl-amino}-etil]-2,3-dihi dro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on)-t és a 3-acetiloxi- 9-klór-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perh idroazepin-l-il)-etil]-N-metil-amino}-etil]-2,3-di hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on)-t jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisok vagy savaddíciós sók alakjában állítjuk elő. 1 Mivel a 2- és 3-helyzetű szénatom aszimmetrikus, a vegyületek különböző diasztereomer, racém vagy tisza optikai izomer formában is létezhet; előnyben részesítjük a ( + )-cisz (2S,3S) formát. E különböző izomerek előállítása is a találmány részét képezi. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az egyik eljárás szerint egy (V) általános képletű benzotiazepinont — ahol X és RÍ jelentése a fenti — (IV) általános képletű halogénezett aminnal — ahol R2 és R3 jelentése a fenti és Y halogén-, mint klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk. A másik eljárás szerint egy (VI) általános képletű benzotiazepinont — ahol X és RÍ jelentése a fenti—(II) általános képletű halogénezett származékokkal — ahol R2 és R3 jelentése a fenti és Y halogénatomot jelent — reagáltatunk. Az amin és a halogénezett származék közötti két fenti klasszikus reakció jól ismert körülmények között megy végbe, így például protonálatlan oldószerben, mint acetonban vagy 2-butanonban, visszafolyatási hőmérsékleten, savlekötő bázis, például kálium-karbonát, és adott esetben fázisátvivő katalizátor, mint tetra-n-butil-ammónium-jodid jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol RÍ hidrogénatomot jelent, természetesen ismert típusú acilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol RÍ alkanoUcsoportot jelent, és az ellenkező átalakítás hidrolízis útján hajtható végre. Az (V) általános képletű benzotiazepinonok a 3562257. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, és a (VI) általános képletűek a 158339. és 158340. számú európai szabadalmi leírásból ismertek. A (IV) általános képletű halogénezett amin például a (III) általános képletű alkoholból kiindulva állítható elő halogénezőszer, mint tionil-klorid segítségével. Maga a (III) általános képletű halogénezett származékból és a 2-(metil-amino)-etanolból állítható elő. Az irodalomból ismert (II) általános képletű vegyületek klór-acetil-kloridból és egy HNR2R3 általános képletű aminból — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — állíthatók elő. A következő példák részletesen ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. A mikroelemzések, az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a kapott termékek szerkezetét. A példákban leírt vegyületek neve melletti zárójelben levő számok megegyeznek a későbbiekben megadott táblázat számaival. 1. példa (17. sz. vegyidet) ( + )-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenil) -5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil]-N- metil-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiaze pin-4-on)-odalát 3 g (6,9 mmól) (+ )-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-2- (4-metoxi-fenil)-5-[2-(metil-amino)-etil]-2,3-dihi dro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on-hidroklorid, 1,96 g (8,2 mmól) l-(2-klór-acetil)-4-fenil-piperidin és 4g (29 mmól) kálium-karbonát keverékét 80 ml 2-bu-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
