201320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-(N-/2-amino-2-oxo-etil/-N-metil-amino)-etil)-3-hidroxi-2- /4-metoxi-fenil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201320 B

3

4

tanonban 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

A kapott olajat etanolban oldjuk, oxálsawal kezeljük, a csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2,2 g oxalátot izolálunk. Olvadáspont: 167 eC. a d = + 69,1° (c = 0,5; metanol).

5

2. példa 10

(28. sz. vegyidet)

( + )-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenil) -5-[2-{N-[2-(2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il) -etü]-N-metü-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-be nzotiazepin-4-on)-oxalát 15

10 g (23 mmól) (+)-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-2- (4-metoxi-fenil)-5-[2-(metil-amino)-etil]-2,3-dihi dro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on-hidroklorid, 5,28 g (25 mmól) 2-(2-klór-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és 13 g kálium-karbonát keverékét 200 ml 20

2-butanonban 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk.

A keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 80 ml kloroformban oldjuk és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfá- 25

ton szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradt olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

A kapott 10,1 g szabad bázist etanolban oldjuk és oxálsawal kezeljük. A csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, 30

Olvadáspont: 144 °C. cTd = + 77,5 °C (c = 0,5; metanol).

3. példa

(29. sz. vegyidet) 35

( + )-visz-(2S,3S)-3-acetiloxi-2-(4-metoxi-fenU) -5-[2-{N-[2-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinol in-2-il)-etU]-N-metü-amino}-etü]-2,3-dihidro-5H -l,5-benzotiazepin-4-on)-oxalát

3,77 g (8,6 mmól) (+)-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi- 40

2-(4-metoxi-feml)-5-[2-(metil-amino)-etil]-2,3-di hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on-HCl, 2,13 g (9,5 mmól) 2-(2-klór-acetil) -6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és 5,2 g (38 mmól) kálium-karbonát keverékét 100 ml 2-butanonban 20 órán át visszafo- 45

lyatás közben forraljuk.

A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 80 ml kloroformban oldjuk és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradt olajat 50 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

4,19 g szabad bázist kapunk, amelyet etanolban oldunk és oxálsawal kezelünk. A csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 1,93 g oxalátot izolálunk. Olvadáspont: 142 °C. ct D * + 73,3° 55

(c = 0,5; metanol).

4. példa

(21. sz. vegyidet)

( + )-cisz-(2S,3S)-3-acetüoxi-2-(4-metoxi-feml) 60

-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil]-N- metil-amino}-etil]-2,3-diliidro-5H-l,5-benzotiaze pin-4-on)-oxalát

10 g (22 mmól) (+)-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-2- (4-metoxi-fenil)-5-[2-(metil-amino)-etil]-2,3-dihi 65

dro-5H- l^-benzotiazepin-4-on-hidroklorid, 5,2 g (29 mmól) l-(2-klór-acetil)-perhidroazcpin és 12,67 g (92 mmól) kálium-karbonát keverékét 200 ml 2-butanonban 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk és 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradék olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

A tisztított bázist etanolban oldjuk, 1,46 g (16 mmól) oxálsawal kezeljük, a csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 8,21 g oxalátot izolálunk.

Olvadáspont: 147-149 °C. a°d = +86,11° (c = 0,5; metanol).

5. példa

(20. sz. vegyidet)

(+)-dsz-(2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)- 5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazcpin-l-il)-etil]-N-m etil-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazep in-4-on-oxalát

6,53 g (12 mmól) (+)-dsz-(2S,3S)-3-acctiloxi-2- (4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazep in-l-il)-etil]-N-metil-amino}-etd]-2,3-diliidro-5H -l,5-benzotiazepin-4-on) 100 ml metanollal készült oldatát lehűtjük 0 *C-ra, hozzáadunk 0,5 ml 6 n nátrium-metilát-oldatot és az elegyet 4 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és egymás után vizes hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A maradék olajat 40 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,934 g oxálsavat és a kapott terméket aceton-izopropanol (1:2) elegyből átkristályosítjuk. Végül 4,54 g oxalátot izolálunk. Olvadáspont: 102 °C. a d = +82,3° (c= 0,5; metanol).

6. példa

(37. sz. vegyidet)

(+)-dsz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil ]-N-metd-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzot iazepin-4-on-oxalát

a) 2-[N-{2-oxo-2-(perhidroazepin-l-il-etil}-N- metil-aminoj-etanol

4,8 g (27 mmól) l.-(2-klór-acetil)-perhidroazepin 40 ml 2-butanomial készült oldatát 5 órán át 70 °C-on melegítjük 3,6 g (40 mmól) 2-metdaminoetanollal és 6,6 g (48 mmól) kálium-karbonáttal együtt.

A még meleg keveréket átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, diklórmetánban oldjuk, az oldatot 1 n nátronlúggal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5,7 g terméket közvetlenül dolgozzuk fel a következő műveletben.

b) 2-K16r-N-metil-N-[2-oxo-2-(perhidroazepinl-il)-etil]-etil-amin

5,7 g (27 mmól) 2-[N-{2-oxo-2-(perhidroazeinl-il)-etil}-N-metil-amino]-etanolt 50 ml kloroformban és 6 ml (felesleg) tionil-kloridban oldunk.

A keveréket bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatot hideg 2 n nátronlúgoldattal mossuk, az oldhatcitlan anyagot leszűrjük, a szűrlettt magnézi-3