201318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxazocin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201318 B Kívánt esetben a gyógyászati készítmények ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények általában 0,1- 95,0% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznaík. A szokásos napi dózis felnőttek számára 0,1- 20 mg (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója. A tényleges dózis természetesen számos tényezőtől függ, például a kezelt személy állapotától, korától, a betegség súlyosságától, a beadás módjától stb. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 12H-2-Klór-12-(3-klór-propil)-dibenzo[d,g][l, 3,6]dioxazocin 14,9 g (0,06 mól) 12H-2-klór-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin, 37,8 g (0,24 mól) 1-bróm- 3-klór-prqpán, 19,6 g (0,48 mól) nátrium-hidroxid és 180 cnretil-metil-keton elegyét keverés közben visszafolyató hűtővel ellátott készülékben tíz órán át forraljuk. Újra 19,6 g (0,48 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez és további tíz órán át forraljuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és 300 g tört jégre öntjük keverés közben. 100 cm2 3 benzolt adunk hozzá, elválasztjuk a szerves fázist, majd az oldószert vákuumban eltávoh'tjuk. A maradékot vákuumdesztillálva 14,3 g sárga színű, viszkózus folyadékot kapunk, melynek forráspontja 165- 171 °C/0,3 Hgmm, petroléterel eldörzsölve kristályosodik. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 12,5 g (64,0%) fehérszínű, cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 105- 108 °C. Elemanalízis a C16H1SCI2NO2 (Ms 324,209) képlet alapján: számított: C: 59,28, H: 4,66, Cl: 21,87, N: 4,32%, talált: C: 59,08, H: 4,93, Cl: 21,78, N: 4,30%. 2. példa 12H-2-Klór-12-[3-(izopropil-amino)-propil]-di benzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-maleinát 32,4 g (0,10 mól) az 1. példa szerint előállított 12H-2-ldór-12-(3-klór-propil)-dibenzo[d,g][l,3,6 jdioxazocin, 11,8 g (0,20 mól) izopropil-amin, 7,5 g nátrium-jodid és 200 cm3 etil-metil-keton elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés közben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 100 cm3 benzolt adunk, majd vízzel mossuk. A szerves fázishoz 37,5 g (0,25 mól) borkősavat és 150 cm3 vizet adunk és az elegyet 30 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 150 cm3 diklórmetánt adunk hozzá, majd ammónia-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk. Elválasztjuk a szerves fázist, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 cm3 izopropil-alkoholban oldjuk, és száraz, oldott sósavat tartalmazó izopropanol-oldattal pH=2-re állítjuk be. A fehérszínű terméket szűrjük, szárítjuk. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 32,4 g (70,0%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 126-129 °C. Elemanalízis a C23H27CIN2O6 (Ms 462,899) képlet alapján: számított: C: 59,68, H: 5,88, Cl: 7,66, N: 6,05%, talált: C: 59,86, H: 6,21, Cl: 7,59, N: 5,89%. 7 3. példa 12H-2-Klór-12-[3-(metil-amino)-2-metil-propi l]-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-hidroklorid A) 96,3 g (0,277 mól) 12H-2-klór-12-[3-(dimetilamino)-2-metÚ-propil]-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxaz ocin 100 cm3 vízmentes benzolos oldatát forrásig melegítjük, és 90,3 g (0,832 mól) klórhangyasav-etilészter 90 cm3 benzolos oldatát adagoljuk hozzá 20 perc alatt. Visszafolyató hűtő alatt történő négy órai forralás után 20 °C-ra hűtjük az elegyet, majd 120 cm3 vízzel mossuk. Elválasztjuk a szerves fázist és kétszer 100 cm3 5%-os, vizes borkősav-oldattal mossuk. A benzolos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etanollal kristályosítjuk. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 99,8 g (89%) 12H-2-klór-12- {3- [N- (etoxi-karbonil) -N(metil-amino)]-2-metil-propil}-dibenzo[d,g][l,3,6 jdioxazocint kapunk, melynek olvadásontja 94-96 °C. Elemanalízis a C21H25CIN2O4 (Ms 404,895) képlet alapján: számított: C: 62,30, H: 6,22, Cl: 8,76, N: 6,92%, talált: C: 62,18, H: 6,72, Cl: 8,86, N: 7,00%. B) 60,0 g (0,148 mól), a 3.A) példa szerint előállított N-(etoxi-karbonil)-vegyület, 49,7 g (0,88 mól) kálium-hidroxid és 140 cm3 96%-os etil-alkohol elegyét keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott készülékben 20 órán át forraljuk. Vákuumban eltávolítjuk az oldószert, majd a maradékot 150 cm3 benzol és 300 cm3 víz el egyé vei keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 150 cm3 benzolt adunk hozzá, majd vizes ammónia-oldattal pH = 10-re álhtjuk be. Elválasztjuk a szerves fázist, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 180 cm3 izopropil-alkoholban oldjuk, és izopropil-alkoholban oldott száraz sósavgázt adagolunk hozzá pH = 2-ig. A terméket szűrjük, szárítjuk, Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 46,0 g (86%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 147-149 °C. Elemanalízis a C18H22CI2N2O2 (Ms 369,292) képlet alapján: számított: C: 58,54, H: 6,01, Cl: 19,20, N: 7,59%, talált: C:58,81, H: 6,18, Cl: 19,25, N: 7,52%. 4. példa 12H-2-Klór-12-[3-(metil-amino)-propil]-diben zo[d,g][l,3,6]dioxazocin-maleinát 60,0 g (0,18 mól) 12H-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-propil]-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinból indulunk ki, és a 3.A) példában leírt módon N-(etoxikarbonil)-származékot készítünk. Ezt a vegyületet kipreparálás nélkül, a 3.B) példában ismertetett módon hidrolizáljuk a címben leírt bázissá. A maleinsavas sóképzést izopropil-alkoholos oldatban végezzük. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 43,8 g (76,4%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 157-160 CC. Elemanalízis a C21H23CIN2O6 (Ms 434,845) képlet alapján: számított: C: 58,00, H: 5,33, Cl: 8,15, N: 6,44%, talált: C: 57,89, H: 5,62, Cl: 8,18, N: 6,35%. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
