201318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxazocin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201318 B Az V. táblázatból kitűnik, hogy az új vegyületek terápiás indexe többszöröse a trihexifenidil és a kémiai szerkezetét tekintve közelálló traboxopin terápiás indexének. A vegyületeknek a pentetrazollal előidézett görcsöt gátló hatását fehér egereken vizsgáltuk Banziger és Hane módosított módszerével [Arch. Int. Pharmacoodyn., 167.245-249 (1959)]. Az állatokat perorálisan kezeltük a vizsgálandó vegyületekkel, majd 1 óra elteltével pentetrazol [6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazoloazepin] 125 mg/kg dózisát adtuk be az állatoknak intraperitoneálisan, és regisztráltuk a hátsóvégtagi tónusos extenzor görcsöket. Összehasonlító anyagként fenobarbitált [5-etil-5-fenil-barbitursav], trimetadiont [3,5,5-trimetil-2,4-oxazolidin-dion] és traboxopint alkalmaztunk. A kapott ED50- és terápiás index-értékeket a VI. táblázatban mutatjuk be. VI. táblázat 5 Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 3 19 26,3 4 25 28,8 fenobarbitál 19 8,8 trimetadion 400 5,5 traboxopin 32 8,4 Amint a VI. táblázat szemlélteti, az új vegyületek terápiás indexe többszöröse az összehasonlító anyagként alkalmazott ismert vegyületekének. A vegyületek antikonvulzív hatását az áramütéssel egéren kiváltott elektrosokk gátlása alapján vizsgáltuk Swinyard és munkatársai módszerével [J. Pharmacol, exp. Ther., 106. 319-330 (1952)]. A vizsgálandó vegyületet perorálisan adtuk be az állatoknak, majd 1 óra elteltével korneális elektródokon keresztül áramütéseket alkalmaztunk. Az áramütések frekvenciája 50 Hz, áramerőssége 45 mA, időtartama 0,4 s volt. Az antikonvulzív hatás kritériumának a hátsó végtag tónusos extenzor görcsének teljes gátlását tekintettük. A kapott eredményeket a VII. táblázatban állítottuk össze. Összehasonlító anyagként fenobarbitált, trimetadiont és traboxopint alkalmaztunk. VII. táblázat Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 4 40 19 fenobarbitál 24,5 6,8 trimetadion 490 4,3 traboxopin 54 5,0 A VII. táblázatból látható, hogy a 4. példa szerint előállított vegyület terápiás indexe mintegy 3-5-szőröse az összehasonlító anyagokénak. A vegyületek antiarritmiás hatását az akonitinnel 160-200 g tömegű patkányon kiváltott arritmia befolyásolása alapján vizsgáltukMarmo és munkatársai módosított módszerével [Arzneim.-Forsch., 20, 12 (1970)]. Az állatokat etil-metán 1,2 g/kg dózisának intraperitoneális beadásával narkotizáltuk. Az akonitint intravénásán fecskendeztük be 75 pg/kg dózisban. A vizsgálandó vegyületet perorálisan adtuk be az állatoknak, 30 perccel az akonitinnel végzett kezelés előtt. A megfigyelt gátló hatást a VIII. táblázatban százalékban kifejezve adjuk meg. Összehasonlító anyagként lidokaint [2-(dietilamino)-2’,6’-acetoxi-xilidid] alkalmaztunk. VIII. táblázat 6 Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 4 4 90,9 lidokain 4 23,4 kinidin 4 27,3 A VIII. táblázatból kitűnik, hogy a 4. példa szerint előállított vegyület 4 mg/kg dózisban 90%-os gátló hatást fejt ki (EDjo-értéke 3,44). Az összehasonlító anyagokkal még 30%-os gátlást sem sikerült elérnünk. A fenti vizsgálatok eredményei alapján az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat felhasználhatjuk elsősorban központi idegrendszeri és antiarritmiás hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyaggal/vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. Általában orálisan vagy parenterálisan beadható vagy helyi kezelésre szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő. Az orálisan beadható szilárd gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, drazsék, stb. vivőanyagként például kötőanyagokat, így zselatint, szorbitot, poli(viniI-pirrolidon)-t; töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, keményítőt, kalcium-foszfátot; tablettázási segédanyagokat, így magnézium-sztearátot, talkumot, pohetilénglikolt, szilíciumdioxidot; nedvesítőszert, ígynátrium-lauril-szulfátot stb. tartalmazhatnak. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerformákban például oldatokban vagy szuszpenziókban a vivőanyagok célszerűen szuszpendálószerek, így szorbit, cukoroldat, zselatin, karboxi-metil-ceilulóz; emulgeálószerek, így szorbitán-monooleát; oldószerek, így olajok, olajos észterek, glicerin, propilénglikol, etilalkohol; tartósítószerek, így p-hidroxi-benzoesav-metilészter stb. A parenterálisan beadható gyógyszerformák általában steril oldatokból állnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
