201318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxazocin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201318 B befecskendezésével alvadást idéztünk elő. A kontroll csoportba tartozó állatokat csak hexobarbitállal kezeltük. Feljegyeztük az alvás időtartamát. Pozitív reakciójú egyedeknek azokat az egereket tekintettük, amelyeknél az alvás időtartama legalább 2,5-szerese volt a kontroll csoport átlagos alvásidejének. A pozitív reakciójú állatokra vonatkozó adatokból kiszámítottuk az EDso-értéket. Az LD50 és EDso-értékekből meghatároztuk az egyes vizsgált vegyületekre a terápiás index értékét. A vizsgálat során összehasonlító anyagként meprobamátot [2-metil- 2-propil-propándiol-l,3-dikarbamát], klórdiazepoxidot [7-klór-2-(metil-amino)-5-fenil-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxidot] és traboxopint [2-klór-12- (3-dimetilamino-2-metil-propÜ)-12H-dibenzo[d, g][l,3,6]dioxazocin] alkalmaztunk. A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat 3 Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 3 2,4 208 klórdiazepoxid 10,0 62 meprobamát 260,0 4,2 traboxopin 25,0 10,8 AII. táblázatból kitűnik, hogy a 3. példa szerinti vegyidet narkózispotencírozó hatása többszöröse az ismert vegyületekének. A vegyületek motilitásgátló hatásának vizsgálatát 3-3 egérből álló csoportokon végeztük Borsy és munkatársai módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 124.1-2 (I960)]. Az állatoknak perorálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra műlva Dews rendszerű készülékbe helyeztük őket, és 30 percig regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Kiszámítottuk a kontroll csoportnál megfigyelt átlagos fénysugár-megszakítástól való százalékos eltérést, s az eredményekből meghatároztuk az 50 %-os hatású dózis nagyságát (ED50), valamint a terápiás index értékét. Összehasonlító anyagként meprobamátot, klórdiazepoxidot és traboxopint alkalmaztunk. A kapott eredményeket a ül. táblázatban tüntetjük fel. III. táblázat Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 3 27 18,5 meprobamát 270 4,1 klórdiazepoxid 60 10,3 traboxopin 25 10,8 A tetrabenazinnal kiváltott ptózissal szembeni antagonizmust Hoffmeister és munkatársai egérre adaptált módszerével végeztük [Arzneim.-Forsch., 19,846-858 (1969)]. 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk perorálisan a vizsgálandó vegyidet különféle dózisaival. A kontroll csoportot csak a vivőanyaggal kezeltük. 30 perc múlva tetrabenazint [3- izobutil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidrobenzo [a]kinolizin-2-on] adtunk be az állatoknak intraperitoneálisan, 50 mg/kg dózisban, és minden egyes csoportban megszámoltuk a zárt szemrésű állatokat 30,60,90 és 120 perc elteltével. Az egyes csoportokban kiszámítottuk a ptózisátlagot és a kontroll csoport ptózisátlagától való százalékos eltérést (azaz a gátlást). Azt utóbbibői meghatároztuk az ED50 és a terápiás index értékét. A vizsgálatnál összehasonlító anyagként amitriptilint [5-(3-dimetdamino-propilidén)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a ,d]cikloheptén-hidroklorid] és traboxopint alkalmaztunk. A kapott eredményeket a IV. táblázat tartalmazza. IV. táblázat 4 Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 4 7,3 98,6 amitriptilin 12,0 18,7 traboxopin nem mérhető, toxikus kölcsönhatás jön létre a tetrabenazinnal A IV. táblázatból jól látható, hogy a 4. példa szerint előállított vegyidet terápiás indexe több mint ötszöröse a klirinikai gyakorlatban jól bevált amitriptilinének. A vegyületeknek a tremorinnal kiváltott remegés (tremor) gátló hatását fehér egereken határoztuk meg Everett módszerével [Science, 124,79 (1956)]. Tremorin [l,l’-(2-butinilén)-dipirrolidin] 20 mg/kg dózisának intraperitoneális beadásával remegést idéztünk elő az állatokban. A vizsgálandó vegyületeket perorálisan adtuk be az állatoknak 1 órával a tremorinnal történő kezelés előtt, és a kialakult remegést 45 perccel a tremorinos kezelés után értékeltük ki. A kapott eredményeket az V. táblázatban foglaljuk össze A vizsgálathoz összehasonlító anyagként trihexifenidilt [alfa-ciklohexd-alfa-fenilpiperidin-propanol-hidroklorid] és traboxopint alkalmaztunk. V. táblázat Vegyület (példa száma) ED50, mg/kg Terápiás index LD50/ED50 2 5,2 134,6 3 6,4 78,1 trihexifenidil 15,0 24,3 traboxopin 25,0 10,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
